Valproato em populações especiais: crianças e idosos

Definição e epidemiologia

O valproato (ácido valproico, divalproex sódico) é um fármaco anticonvulsivante e estabilizador de humor, amplamente utilizado no tratamento do transtorno bipolar, epilepsias e, de forma off-label, em outras condições neuropsiquiátricas. Sua aplicação em populações especiais, particularmente em crianças e idosos, requer considerações farmacocinéticas, farmacodinâmicas e de perfil de segurança distintas daquelas para adultos jovens. Nos critérios diagnósticos do DSM-5-TR e da CID-11, o valproato não constitui uma entidade nosológica, mas sim uma opção terapêutica. Sua indicação primária em psiquiatria é para o tratamento de episódios maníacos ou mistos no transtorno bipolar tipo I, sendo também utilizado para manutenção e prevenção de recorrências. Na CID-11, seu uso está codificado no capítulo de intervenções terapêuticas (PL00-PL5Z).

Dados epidemiológicos precisos sobre o uso de valproato nessas faixas etárias no Brasil são escassos. Globalmente, o uso de estabilizadores de humor em idosos tem aumentado, frequentemente para manejo de sintomas comportamentais e psicológicos da demência (SCPD), apesar da evidência limitada. Em crianças e adolescentes, seu uso é mais consolidado para epilepsia, sendo também uma opção para transtorno bipolar de início precoce, embora com cautela. A distribuição por sexo não é um fator determinante para a indicação, mas influencia considerações de segurança: em mulheres em idade fértil, o risco teratogênico é preponderante, enquanto em idosos, a polifarmácia e a fragilidade são os principais fatores de risco modificadores. O curso clínico da resposta ao valproato é variável; em idosos, a resposta pode ocorrer em doses mais baixas, mas a suscetibilidade a efeitos adversos é maior. Em crianças, a preocupação central reside no risco, ainda que baixo, de hepatotoxicidade fatal em menores de 3 anos e na necessidade de monitoramento do crescimento e desenvolvimento.

Etiopatogenia e neurobiologia

A etiopatogenia dos transtornos para os quais o valproato é indicado (e.g., transtorno bipolar, epilepsia) é multifatorial, envolvendo interações complexas entre predisposição genética, alterações neurobiológicas e fatores ambientais. O mecanismo de ação exato do valproato permanece parcialmente elucidado, mas postula-se que envolva múltiplos sistemas. O modelo predominante sugere uma intensificação da atividade do ácido gama-aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor inibitório do sistema nervoso central. O valproato pode aumentar a síntese e liberação de GABA e inibir sua degradação, promovendo um efeito inibitório global que contribui para a estabilização neuronal e do humor.

Além disso, o fármaco modula canais de sódio voltagem-dependentes, reduzindo a excitabilidade neuronal de disparo repetitivo de alto frequência, um mecanismo compartilhado com outros anticonvulsivantes. Ação sobre neuropeptídeos extra-hipotalâmicos também é proposta. Em populações especiais, essas ações farmacodinâmicas ocorrem em um substrato neurobiológico distinto. No envelhecimento cerebral, há redução natural na reserva neuronal, alterações na densidade de receptores e na integridade da barreira hematoencefálica, o que pode alterar a resposta ao fármaco. Em crianças, o sistema nervoso central em desenvolvimento apresenta plasticidade e vulnerabilidades únicas, e a maturação dos sistemas enzimáticos hepáticos (especialmente as vias de β-oxidação mitocondrial e glicuronidação) influencia diretamente o metabolismo e o perfil de toxicidade do valproato.

Quadro clínico

O quadro clínico que justifica o uso de valproato em crianças e idosos não difere, em essência, das síndromes tratadas em adultos. A apresentação, contudo, pode ser atípica.

Em crianças e adolescentes com transtorno bipolar, os episódios podem ser mais crônicos, com ciclagem rápida e estados mistos proeminentes. A irritabilidade severa e explosiva, muitas vezes com agressividade, pode ser um sintoma cardinal, sobrepondo-se a sintomas de outros transtornos (e.g., transtorno de déficit de atenção/hiperatividade – TDAH, transtorno desafiador opositivo). A euforia clássica pode ser menos evidente.

Em idosos, o primeiro episódio maníaco (mania de início tardio) frequentemente ocorre no contexto de uma condição médica neurológica (e.g., acidente vascular cerebral, demência, traumatismo craniano) ou pelo uso de substâncias (e.g., corticoides). A apresentação pode ser mais disfórica, com agitação, irritabilidade, desinibição e sintomas psicóticos, sendo facilmente confundida com agitação na demência ou delirium. A hipomania pode passar despercebida.

O uso do valproato para agitação na demência é uma prática comum, embora off-label. O quadro clínico-alvo inclui agressividade verbal ou física, agitação psicomotora, irritabilidade e afeto labial, que não respondem a intervenções ambientais e não farmacológicas.

Os especificadores do DSM-5-TR (com características ansiosas, mistas, de ciclagem rápida, entre outros) aplicam-se igualmente, mas a avaliação deve ser minuciosa para separar sintomas primários do transtorno de humor de manifestações secundárias a outras condições.

Avaliação e diagnóstico

Entrevista clínica e anamnese: Em ambas as populações, a história colhida de múltiplos informantes (pais, cuidadores, familiares) é crucial. Deve-se investigar:

• Crianças: História detalhada do desenvolvimento, desempenho escolar, padrão de sono e apetite, oscilações de humor e energia, histórico familiar de transtorno bipolar ou epilepsia.
• Idosos: História médica completa (condições neurológicas, cardiovasculares, hepáticas), revisão sistemática da medicação (risco de interações), história funcional (Atividades de Vida Diária – AVDs), e avaliação do suporte social.

Exame do estado mental: Avaliar humor, afeto, pensamento (velocidade, conteúdo), presença de sintomas psicóticos, cognição (usando instrumentos breves como o Mini-Exame do Estado Mental – MEEM ou o MoCA) e julgamento. Em idosos, é mandatório rastrear delirium.

Escalas e instrumentos: No Brasil, podem ser utilizadas escalas como a Young Mania Rating Scale (YMRS) adaptada, a Escala de Avaliação de Mania de Bech-Rafaelsen e, para acompanh0amento de efeitos adversos, escalas específicas para tremor e sedação.

Exames complementares:

• Laboratoriais obrigatórios pré-tratamento: Hemograma completo, perfil hepático (AST, ALT, fosfatase alcalina, bilirrubinas), função renal (ureia, creatinina), eletrólitos, função tireoidiana (TSH, T4 livre) – este último devido ao risco, ainda que menor comparado ao lítio, de disfunção. Amilase sérica pode ser considerada em casos de risco para pancreatite.
• Monitoramento: Reavaliar função hepática e hemograma periodicamente (ex.: a cada 3-6 meses após dose estável). Níveis séricos de valproato são úteis para guiar a dose, avaliar adesão e investigar toxicidade. O alvo terapêutico para transtorno bipolar geralmente é de 50-125 µg/mL.
• Neuroimagem: Em idosos com primeiro episódio, e em crianças com apresentação atípica ou déficits neurológicos, neuroimagem (RNM de crânio) é indicada para excluir causas orgânicas.

Diagnóstico diferencial:

• Em crianças: TDAH, transtorno desafiador opositivo, transtorno de conduta, transtorno de estresse pós-traumático, efeito de substâncias.
• Em idosos: Delirium, agitação na demência (Alzheimer, frontotemporal), depressão com agitação, psicose tardia, efeitos adversos de medicamentos (ex.: anticolinérgicos, dopaminérgicos), condições médicas (hipertireoidismo, dor não tratada).

Armadilhas diagnósticas: Atribuir sintomas de mania em idosos exclusivamente à demência, sem investigar um transtorno de humor comórbido tratável. Em crianças, diagnosticar transtorno bipolar baseado apenas em irritabilidade, sem a presença de episódios discretos de elevação/expansão do humor.

Tratamento farmacológico

O valproato apresenta um perfil favorável em idosos e crianças quando comparado a outras opções, como o lítio, principalmente devido a menores efeitos adversos cognitivos, tireoidianos e renais. Não requer monitoramento da função tireoidiana com a mesma frequência do lítio e não possui risco nefrotóxico direto. No entanto, seu uso exige cautela específica.

Algoritmo terapêutico:

• Episódio maníaco agudo (adultos e idosos): O valproato é considerado tratamento de primeira linha, ao lado do lítio e de antipsicóticos atípicos. Em idosos, frequentemente é preferido ao lítio devido ao perfil de segurança mencionado e à menor sensibilidade à toxicidade.
• Transtorno bipolar em crianças/adolescentes: É uma opção de primeira ou segunda linha, dependendo das diretrizes, após considerar riscos como teratogenicidade futura em meninas e hepatotoxicidade.
• Agitação na demência: É uma opção de segunda ou terceira linha, após falha de intervenções não farmacológicas e antipsicóticos atípicos (considerando seus riscos em idosos).

Mecanismo de ação, doses e titulação:

• Mecanismo: Como descrito, envolve potencialização GABAérgica, modulação de canais de sódio e possíveis efeitos em neuropeptídeos.
• Dosagem em idosos: "Iniciar baixo e ir devagar" (start low, go slow). A dose inicial típica é de 125-250 mg/dia de divalproex de liberação prolongada. A titulação deve ser mais lenta que em adultos jovens, aumentando a cada 5-7 dias conforme tolerância e resposta. A dose alvo é frequentemente 30-50% menor que a de adultos. A formulação de liberação prolongada é preferível por oferecer picos séricos mais baixos, reduzindo efeitos adversos agudos.
• Dosagem em crianças: Baseada no peso. Inicia-se com 10-15 mg/kg/dia, divididos em 2-3 doses, titulando-se semanalmente até a dose efetiva (geralmente 20-30 mg/kg/dia). Formulações de liberação prolongada podem permitir dose única diária, melhorando a adesão.
• Monitoramento sérico: O alvo de 50-125 µg/mL é uma referência. Idosos ou pacientes debilitados podem mostrar sinais de toxicidade com níveis abaixo de 1,2 mEq/L (≈ 70 µg/mL). Sintomas como sedação, tremor e confusão devem ser monitorados de perto.

Efeitos adversos relevantes e manejo (baseado nos dados do Compêndio):

• Gastrointestinais (comuns): Náusea, vômito, diarreia, dor abdominal. Mais frequentes com ácido valproico não revestido. Manejo: Usar formulação de divalproex com revestimento entérico, administrar com alimentos, dividir as doses.
• Neurológicos (comuns): Sedação, tremor, ataxia, disartria. Tremor pode responder a antagonistas β-adrenérgicos (ex.: propranolol) ou gabapentina. Sedação e ataxia geralmente requerem redução da dose.
• Ganho de peso (comum): Problema significativo no tratamento prolongado. Manejo envolve orientação dietética rigorosa e incentivo à atividade física desde o início.
• Hepatotoxicidade (grave, mas rara em >10 anos): O risco de hepatotoxicidade fatal é maior em crianças menores de 3 anos, especialmente com uso concomitante de fenobarbital e com erros inatos do metabolismo. Não existem relatos de indivíduos com idade superior a 10 anos que tenham morrido por esse motivo. Sintomas de alerta: letargia, mal-estar, anorexia, náusea/vômito, edema, dor abdominal. Aumentos moderados e transitórios das transaminases são comuns e não predizem hepatite fulminante.
• Pancreatite (rara, mas grave): Mais frequente nos primeiros 6 meses de tratamento. Pode ser fatal. Avaliar amilase sérica se houver dor abdominal intensa.
• Hiperamonemia (rara): Mais comum em combinação com carbamazepina. Pode causar tremor lento e encefalopatia. Pode responder à L-carnitina. É contraindicação relativa em doenças do ciclo da ureia.
• Teratogenicidade (crítica): Risco de defeitos do tubo neural de 1-4%. Todas as mulheres em idade fértil devem receber suplemento de ácido fólico (1-4 mg/dia) e orientação pré-concepcional rigorosa.
• Sonolência em idosos: Requer titulação mais lenta e monitoramento da hidratação e estado nutricional.
• Toxicidade: Sintomas começam com níveis acima de 1,2 mEq/L e são comuns acima de 1,4 mEq/L. Incluem tremor, sedação, confusão, podendo evoluir para delirium, convulsões e coma.

Interações medicamentosas importantes:

• O valproato aumenta significativamente os níveis de lamotrigina, elevando o risco de erupções cutâneas graves (Síndrome de Stevens-Johnson). A dose de lamotrigina deve ser reduzida para 25% do usual quando combinada.
• Pode elevar níveis de fenobarbital, carbamazepina, diazepam e alguns antidepressivos tricíclicos.
• Seus níveis podem ser reduzidos por carbamazepina, fenitoína e rifampicina.
• A aspirina e outros anticoagulantes podem potencializar o risco hemorrágico ao deslocar o valproato da ligação proteica.

Contexto brasileiro: O valproato (ácido valproico, divalproex) está disponível no Sistema Único de Saúde (SUS) através da Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME) para tratamento de epilepsia. Para transtorno bipolar, seu acesso pode variar, sendo muitas vezes necessário através de programas específicos (ex.: Farmácia Popular) ou judicialmente. A Associação Brasileira de Psiquiatria (ABP) emite diretrizes que endossam seu uso como estabilizador de primeira linha.

Tratamento não farmacológico

O tratamento com valproato deve sempre estar inserido em um plano terapêutico multimodal.

• Psicoterapias: Para transtorno bipolar, a psicoeducação é fundamental para pacientes e familiares, ensinando sobre a doença, a importância da adesão e a identificação de pródromos. A Terapia Cognitivo-Comportamental (TCC) e a Terapia Focada na Família (FFT) têm evidência para reduzir recaídas. Em idosos, abordagens que focam em reestruturação de rotinas e manejo de estresses são úteis.
• Intervenções psicossociais: Em crianças, intervenções escolares e suporte pedagógico são essenciais. Em idosos, a estimulação cognitiva, a manutenção de atividades sociais e o suporte ao cuidador (para evitar burnout) são componentes críticos do manejo.
• Procedimentos: A Eletroconvulsoterapia (ECT) permanece o tratamento mais eficaz para episódios maníacos ou depressivos graves e refratários em qualquer idade, sendo segura e bem tolerada em idosos quando realizada com técnicas modernas. A Estimulação Magnética Transcraniana (TMS) tem evidência crescente para depressão bipolar em idosos.

Manejo clínico prático

Início do tratamento: Após avaliação clínica e laboratorial completa, iniciar com dose baixa. Em idosos, considerar formulação de liberação prolongada para minimizar picos de efeitos colaterais. Explicar claramente os benefícios esperados e os efeitos adversos possíveis.

Monitoramento da resposta: Avaliar redução dos sintomas alvo (e.g., agitação, euforia, irritabilidade) usando escalas clínicas e observação. Em idosos, monitorar função cognitiva e equilíbrio para detectar piora precocemente.

Critérios de remissão: Redução de pelo menos 50% na escala de sintomas (ex.: YMRS) e retorno ao funcionamento psicossocial basal. Em idosos com demência, o objetivo pode ser a redução da agitação a níveis manejáveis pelos cuidadores, e não necessariamente a remissão completa.

Manejo da resistência terapêutica: Se não houver resposta após 2-4 semanas em dose terapêutica (confirmada por nível sérico), considerar:

1. Reavaliar diagnóstico e adesão.
2. Otimizar a dose até o limite de tolerância.
3. Adicionar um antipsicótico atípico (ex.: quetiapina, risperidona) ou lítio (com cautela em idosos).
4. Considerar ECT para casos graves e refratários.

Contexto do SUS/CAPS: Nos Centros de Atenção Psicossocial (CAPS), o manejo deve ser integrado entre médico, psicólogo, terapeuta ocupacional e assistente social. A dispensação do medicamento deve ser acompanhada de grupos psicoeducativos e suporte familiar. A dificuldade de acesso a níveis séricos de valproato de forma regular no SUS é uma barreira real que pode ser contornada com monitoramento clínico cuidadoso.

Perspectiva do paciente e comunicação clínica

Vivenciando o tratamento: Para o paciente idoso, a adição de mais um medicamento à sua complexa lista pode ser vista como um fardo. Efeitos como sedação, tremor e ganho de peso podem impactar negativamente a qualidade de vida e a independência. Crianças e adolescentes podem resistir ao medicamento devido ao ganho de peso ou à sensação de estar "diferente" dos colegas.

Psicoeducação:

• Para pacientes/famílias: Explicar que o valproato é um "estabilizador", que ajuda a regular a energia, o humor e o pensamento. Enfatizar que é um tratamento de longo prazo, não um "tarja preta" que causa dependência.
• Efeitos adversos: Alertar especificamente para os sinais de toxicidade (tremor acentuado, confusão, sonolência excessiva) e para os sintomas de alerta de hepatite (mal-estar, amarelão, dor abdominal forte). Em mulheres jovens, a discussão sobre contracepção e risco na gravidez deve ser explícita e documentada.
• Adesão: Discutir as barreiras práticas (custo, esquecimento) e psicológicas (negação da doença, efeitos colaterais). Sugerir estratégias como caixinhas de comprimidos, alarmes e envolvimento de um familiar no apoio. Em crianças, fórmulas líquidas ou de liberação prolongada podem facilitar.

Impacto funcional: Um tratamento bem-sucedido permite que a criança retome o aprendizado e as interações sociais, e que o idoso mantenha sua autonomia e permaneça no convívio familiar, evitando institucionalização precoce por agitação incontrolável.

Perguntas frequentes

1. O valproato é seguro para meu filho de 8 anos com transtorno bipolar?
O valproato é uma opção terapêutica válida e utilizada em crianças acima de 2 anos para epilepsia e, off-label, para transtorno bipolar. O risco mais grave, a hepatotoxicidade fatal, é extremamente raro após os 10 anos de idade e seu pico ocorre em menores de 3 anos. A segurança depende de uma avaliação médica cuidadosa, exames prévios, dose adequada ao peso e monitoramento regular. Os benefícios de controlar um transtorno bipolar grave geralmente superam os riscos quando o medicamento é bem indicado e monitorado.

2. Por que o valproato é preferido ao lítio para idosos?
O valproato apresenta algumas vantagens no perfil de segurança para idosos: (a) não requer monitoramento da função tireoidiana e renal com a mesma intensidade do lítio; (b) tem menor risco de causar nefropatia ou hipotireoidismo; (c) idosos são mais sensíveis à toxicidade do lítio, mesmo em níveis séricos considerados normais para adultos; (d) o valproato pode ser mais eficaz para estados mistos e ciclagem rápida, que são comuns na apresentação geriátrica. No entanto, a escolha final é individualizada.

3. Meu pai idoso começou a tomar valproato para agitação na demência e ficou muito sonolento. O que fazer?
A sonolência é um efeito adverso comum, especialmente no início do tratamento e em idosos. Isso frequentemente reflete uma dose inicial muito alta ou uma titulação muito rápida. O médico deve ser comunicado. A conduta usual é reduzir a dose e reiniciar uma titulação mais lenta ("iniciar mais baixo e ir mais devagar"). A sonolência tende a melhorar com o tempo, mas se persistir, pode ser necessário reconsiderar a dose ou a indicação do medicamento.

4. É verdade que o valproato engorda muito? Como controlar isso?
Sim, o ganho de peso é um dos efeitos adversos mais comuns e problemáticos do valproato, tanto em crianças quanto em adultos. Ocorre por mecanismos metabólicos que aumentam o apetite e podem alterar o metabolismo de lipídios e carboidratos. O controle é proativo: desde o início do tratamento, estabeleça junto ao médico e a um nutricionista um plano de alimentação equilibrada e incentive a prática regular de atividade física física. Monitorar o peso mensalmente. Se o ganho de peso for significativo e ameaçar a adesão, discuta com o psiquiatra a possibilidade de ajuste de dose ou a introdução de um estabilizador de humor com menor propensão a este efeito.

5. Minha filha adolescente toma valproato e quer engravidar no futuro. Quais os riscos?
O valproato é um teratógeno potente, associado a um risco de 1 a 4% de defeitos do tubo neural (como espinha bífida) quando usado no primeiro trimestre de gestação. Também está associado a outros malformações e a possíveis prejuízos neurodesenvolvimentais na criança. É imperativo que toda mulher em idade fértil usando valproato receba suplementação diária de ácido fólico (1-4 mg/dia) e seja rigorosamente orientada sobre contracepção eficaz. A gravidez deve ser planejada com o psiquiatra e o obstetra, considerando a possibilidade de trocar para um medicamento menos teratogênico (como a lamotrigina, com ajuste de dose) antes da concepção. A interrupção abrupta do valproato é perigosa e pode desencadear uma recaída grave.

6. O aumento das transaminases no exame de sangue significa que o fígado está sendo danificado?
Nem sempre. É comum o valproato causar um aumento moderado e transitório das enzimas hepáticas (AST/ALT), de até 3 vezes o limite superior do normal, sem significar hepatite grave ou risco de falência hepática. Este achado isolado, na ausência de sintomas, geralmente não requer a suspensão do medicamento, apenas um acompanhamento mais frequente. O que realmente preocupa é o aparecimento de sintomas clínicos: cansaço extremo, mal-estar, perda de apetite, náuseas/vômitos persistentes, dor no lado direito do abdômen, ou icterícia (pele/olhos amarelados). Diante desses sintomas, deve-se procurar atendimento médico imediatamente.

7. Posso dar aspirina para dor de cabeça se estou tomando valproato?
Deve-se ter cautela. A aspirina (ácido acetilsalicílico) pode deslocar o valproato de sua ligação com proteínas no sangue, aumentando temporariamente a fração livre (ativa) do medicamento, o que pode potencializar seus efeitos e sua toxicidade. Além disso, ambos têm algum efeito sobre a coagulação. O uso eventual de uma dose baixa para dor é provavelmente seguro, mas o uso crônico ou de altas doses deve ser evitado sem orientação médica. Para analgesia ou febre, o paracetamol (respeitando a dose máxima) é geralmente uma alternativa mais segura, embora também exija cuidado em pacientes com possível hepatopatia subclínica.

8. O valproato vicia ou causa dependência?
Não. O valproato não é uma substância controlada e não produz a síndrome de dependência química (craving, tolerância, síndrome de abstinência) característica de drogas como benzodiazepínicos ou opioides. No entanto, ele é um tratamento de manutenção para condições crônicas. Sua interrupção abrupta, especialmente no transtorno bipolar, pode desencadear uma recaída grave do transtorno de humor (mania ou depressão) ou, em pacientes epilépticos, aumentar o risco de crises convulsivas. Portanto, qualquer mudança na dose ou suspensão deve ser feita sempre sob supervisão médica e de forma gradual.

Referências

• Sadock, B.J.; Sadock, V.A.; Ruiz, P. Compêndio de Psiquiatria: Ciência do Comportamento e Psiquiatria Clínica. 11ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. (Fonte técnica principal para os dados sobre hepatotoxicidade, pancreatite, efeitos adversos, interações e uso em idosos).
• American Psychiatric Association. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – DSM-5-TR. 5ª ed. texto revisado. Porto Alegre: Artmed, 2022.
• Organização Mundial da Saúde. Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – CID-11. Genebra: OMS, 2022.
• Associação Brasileira de Psiquiatria (ABP). Diretrizes para o tratamento do transtorno bipolar. 2022 (ou edição mais recente).
• Ministério da Saúde do Brasil. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). 2022.
• Young, R.C., Mulsant, B.H., Sajatovic, M., et al. Prescription of Valproate in Older Adults with Bipolar Disorder. International Journal of Geriatric Psychiatry. 2019.
• Conselho Federal de Medicina (CFM). Resoluções sobre prática psiquiátrica e uso de medicamentos.

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Conteúdo de referência clínica. Não substitui avaliação profissional individualizada.