Demência na Síndrome de Cerebro-Oculo-Facio-Esquelética

Definição e conceito

A demência na Síndrome de Cerebro-Oculo-Facio-Esquelética (SCOFE, ou síndrome de Pena-Shokeir tipo II) constitui um Transtorno Neurocognitivo Maior (DSM-5-TR) ou Síndrome Demencial (CID-11) de etiologia genética, inserido no contexto mais amplo dos Transtornos do Neurodesenvolvimento. A demência, neste quadro, é definida como uma síndrome mental orgânica caracterizada por um declínio adquirido, significativo e progressivo do funcionamento cognitivo prévio, envolvendo múltiplos domínios como memória, linguagem, funções executivas, atenção, velocidade de processamento e habilidades visuoespaciais, com prejuízo correspondente na autonomia e no funcionamento ocupacional ou social.

Na SCOFE, a demência não é um fenômeno isolado, mas um componente central da deterioração neurológica progressiva que define a síndrome, associando-se à tríade clássica de microcefalia congênita, artrogripose múltipla congênita (contraturas articulares) e hipoplasia pulmonar. O termo "demência" aplica-se aqui em seu sentido técnico-psiquiátrico, mesmo em crianças ou adolescentes, pois refere-se à perda de funções cognitivas previamente adquiridas ou, no contexto do neurodesenvolvimento severamente comprometido, à incapacidade de atingir marcos cognitivos esperados, seguida de regressão. É crucial diferenciar este quadro de:

Deficiência Intelectual (DI) estática: Na DI, há um limite intelectual abaixo do esperado, mas sem deterioração progressiva. Na SCOFE, há um declínio cognitivo sobreposto a uma DI grave de base.
Encefalopatias epilépticas não progressivas: Onde o prejuízo cognitivo está mais ligado à atividade epileptiforme contínua do que a uma neurodegeneração.
Outras demências de início precoce: Como as decorrentes de doenças de depósito (ex.: leucodistrofias), que têm curso e fisiopatologia distintos.

A terminologia técnica inclui: Transtorno Neurocognitivo Maior (Major Neurocognitive Disorder – DSM-5), Demência (Dementia – CID-11), Neurodegeneração, Deterioração Neurológica Progressiva. A SCOFE é uma condição extremamente rara, com apenas algumas dezenas de casos descritos na literatura mundial, não permitindo cálculos epidemiológicos precisos. É uma doença autossômica recessiva, frequentemente letal no período neonatal ou na primeira infância devido às complicações respiratórias. Os casos que sobrevivem além desse período invariavelmente apresentam a trajetória de deterioração neurológica e cognitiva.

Apresentação clínica

A apresentação clínica da demência na SCOFE é a de um declínio constante, progressivo e gradual na cognição, sem platôs prolongados, conforme descrito nos critérios para transtornos neurocognitivos degenerativos. Este declínio ocorre sobre um substrato de neurodesenvolvimento já gravemente comprometido, o que torna sua avaliação desafiadora. A manifestação é multidimensional.

Domínio Cognitivo:

Memória e Aprendizagem: Há evidências claras de declínio. Em crianças que desenvolveram alguma capacidade de reconhecimento ou de memória procedural (ex.: manusear um brinquedo preferido), observa-se a perda dessas habilidades. A incapacidade de registrar acontecimentos em curso, típica dos estágios iniciais de outras demências, aqui se manifesta como agravamento da incapacidade de formar novas memórias ou associar estímulos.
Funções Executivas: Déficits graves são centrais. Observa-se acentuada apatia (perda de iniciativa e interesse), com redução dramática da interação com o ambiente. Há prejuízo na atenção seletiva e sustentada, com aumento da distratibilidade ou, mais comumente, com um estado de hipoalerta. A capacidade de planejamento, resolução de problemas e flexibilidade mental é inexistente ou perdida.
Linguagem: O quadro é de afasia global progressiva. Crianças que vocalizavam ou emitiam sons guturais perdem essa capacidade. A compreensão da linguagem, já limitada, deteriora-se ainda mais, com diminuição da resposta a comandos simples ou ao próprio nome.
Velocidade de Processamento: Há uma lentificação psicomotora marcante, com aumento do tempo de reação a estímulos e empobrecimento geral da responsividade.
Habilidades Visuoespaciais/Visuoperceptivas: A microcefalia e as malformações corticais subjacentes causam déficits profundos. Clinicamente, nota-se diminuição do acompanhamento visual, da fixação do olhar e da resposta a estímulos visuais.

Domínio Afetivo e Comportamental:

Apatia: É o sintoma neuropsiquiátrico predominante, configurando, em conjunto com os déficits executivos, uma síndrome disexecutivo-apática. A criança torna-se cada vez mais retraída, com expressão facial fixa e pobre, e mínima iniciativa para interação.
Irritabilidade e Agitação: Em alguns casos, podem ocorrer episódios de agitação inexplicável, choro inconsolável ou sinais de desconforto, possivelmente relacionados a processos neurodegenerativos dolorosos, dificuldade de comunicação ou comorbidades (ex.: refluxo, constipação).
Comportamentos Estereotipados: Podem surgir ou intensificar-se movimentos repetitivos (ex.: balançar o corpo, bater as mãos).

Domínio Somático e Neurológico:

Microcefalia Progressiva: A circunferência craniana, já pequena ao nascimento, não acompanha as curvas de crescimento, evidenciando uma atrofia cerebral ativa.
Artrogripose: As contraturas articulares múltiplas são fixas e limitam severamente a mobilidade.
Hipotonia Central: É um achado quase universal, evoluindo muitas vezes para um estado de rigidez ou espasticidade com a progressão.
Crises Epilépticas: São frequentes e muitas vezes de difícil controle, contribuindo para a deterioração cognitiva.
Disfunção Bulbar: Com dificuldades de sucção, deglutição (disfagia) e manejo de secreções, necessitando de suporte nutricional (sonda enteral).
Insuficiência Respiratória: Devido à hipoplasia pulmonar, com dependência de oxigênio suplementar ou ventilação mecânica.

Exemplo Clínico Conciso:

Caso A: Lactente de 18 meses com SCOFE, traqueostomizado e com gastrostomia. Nos primeiros 12 meses, apresentava interação social mínima, mas fixava brevemente o olhar na mãe e reagia ao tocar seu brinquedo texturizado favorito com um movimento de preensão palmar. Nos últimos 6 meses, perdeu completamente o contato visual, não reage mais ao brinquedo, permanece a maior parte do tempo com os olhos semi-cerrados e apático. Seus episódios de crise de ausência aumentaram em frequência. A circunferência craniana não cresceu em 4 meses.

Neurobiologia e fisiopatologia

A fisiopatologia da demência na SCOFE é diretamente vinculada às anomalias genéticas e estruturais cerebrais graves que definem a síndrome. A base genética mais comum são mutações no gene VPS53, envolvido no tráfego vesicular endossomal-retrógrado, essencial para a sinalização celular e manutenção neuronal. A disfunção neste sistema leva a uma neurodegeneração progressiva, ainda não completamente elucidada, mas que resulta em perda neuronal e atrofia cerebral difusa.

Evidências de Neuroimagem: Os exames de imagem (ressonância magnética cerebral) são fundamentais e revelam um padrão devastador:

Microcefalia Severa: Com redução global do volume cerebral.
Lisencefalia ou Paquigiria: Grave malformação do desenvolvimento cortical, com ausência (lisencefalia) ou redução (paquigiria) dos giros e sulcos cerebrais, indicando migração neuronal prejudicada durante a embriogênese.
Hipoplasia do Corpo Caloso: Agenesia ou subdesenvolvimento desta principal via de conexão inter-hemisférica.
Ventriculomegalia: Frequentemente por atrofia ex vacuo (aumento dos ventrículos devido à perda de tecido cerebral adjacente).
Atrofia Progressiva: Em exames seriados, é possível documentar a perda adicional de volume da substância branca e cinzenta, corroborando o processo neurodegenerativo ativo. Não há um padrão de envolvimento desproporcional dos lobos frontais ou temporais como na Demência Frontotemporal; a atrofia é difusa e global.

Modelos Explicativos: O modelo atual integra:

Defeito do Neurodesenvolvimento: A mutação genética interrompe processos críticos de formação cerebral (proliferação, migração, organização neuronal), resultando na malformação cortical estrutural (lisencefalia) e microcefalia congênita. Este é o substrato inicial de deficiência intelectual grave.
Neurodegeneração Pós-natal: A mesma disfunção no tráfego vesicular (VPS53) compromete a manutenção e sobrevivência das células neuronais já formadas. Há um acúmulo de produtos tóxicos, falha na sinalização de fatores de crescimento e disfunção mitocondrial, levando à morte neuronal progressiva (apoptose). Esta é a base da deterioração neurológica e cognitiva progressiva, ou seja, da demência propriamente dita.
Consequências Funcionais: A malformação e atrofia cortical difusa explicam o comprometimento global de todos os domínios cognitivos. A apatia profunda pode estar relacionada a danos extensos aos circuitos fronto-subcorticais envolvidos na motivação e iniciativa.

Avaliação clínica e diagnóstico diferencial

A avaliação é multidisciplinar, envolvendo neuropediatria, psiquiatria da infância e adolescência, genética clínica e neurologia.

Achados ao Exame do Estado Mental (adaptado para gravidade):

Aparência e Comportamento: Criança com microcefalia evidente, artrogripose, frequentemente com dispositivos (sonda, traqueostomia). Hipoativa, apática, com pobre contato visual e resposta ambiental.
Fala e Linguagem: Não verbal. Ausência de vocalizações ou emissão de sons monótonos. Nenhuma evidência de linguagem receptiva ou expressiva.
Humor e Afeto: Afeto embotado, pobre expressão facial. Episódios intermitentes de irritabilidade ou choro.
Processo e Conteúdo do Pensamento: Inacessível à avaliação formal devido ao grave comprometimento da comunicação.
Funções Cognitivas:
- Orientação: Desorientada em todos os domínios.
- Atenção e Concentração: Não sustenta a atenção. Hipovigilante.
- Memória: Incapacidade de formar novas memórias. Não reconhece cuidadores primários de forma consistente.
- Funções Executivas: Apatia severa. Nenhuma capacidade de seguir comandos sequenciais.
- Linguagem (como função cognitiva): Afasia global.
- Habilidades Visuoespaciais: Não segue objetos ou estímulos visuais.

Instrumentos e Escalas de Avaliação Padronizadas:
Instrumentos convencionais (MMSE, MoCA) são inaplicáveis. Utilizam-se escalas de desenvolvimento e comportamento adaptadas para deficiência grave:

Escala de Desenvolvimento de Bayley – III: Para documentar níveis de desenvolvimento muito baixos e sua regressão ao longo do tempo.
Escala de Avaliação Comportamental para Crianças com Deficiência Severa: Avalia padrões de sono, alimentação, irritabilidade, autoestimulação e interação social.
Inventário de Comportamento Adaptativo (ABAS-3 ou Vineland-3): Para quantificar o prejuízo nas habilidades da vida diária, que é profundo e progressivo.
EEG (Eletroencefalograma): Fundamental para detectar e monitorar a epilepsia, que é uma comorbidade frequente e um fator de confusão/agravamento da cognição.
Neuroimagem Seriada (RM): A documentação da atrofia cerebral progressiva é o principal marcador objetivo da neurodegeneração.

Diagnóstico Diferencial Estruturado:

Condição	Características Sobrepostas	Características Distintivas	Como Distinguir
Síndrome de Pena-Shokeir Tipo I (Fetal Akinesia)	Artrogripose, hipoplasia pulmonar, microcefalia.	Ausência de deterioração progressiva. É uma sequência de imobilidade fetal, letal muito precocemente. Não há neurodegeneração ativa pós-natal.	Curso clínico e história natural. A SCOFE tem sobrevida mais longa e declínio documentado.
Outras Encefalopatias Genéticas com Microcefalia (ex.: Síndrome de Angelman, Síndrome de Rett)	Deficiência intelectual grave, microcefalia, crises epilépticas, regressão (no Rett).	Fenótipo distinto. Angelman: riso fácil, hiperexcitabilidade. Rett: perda de habilidades manuais propositais, estereotipias das mãos, padrão de desenvolvimento inicial normal em meninas.	Avaliação clínica fenotípica detalhada e teste genético confirmatório (Angelman: UBE3A; Rett: MECP2; SCOFE: VPS53).
Leucodistrofias (ex.: Adrenoleucodistrofia)	Deterioração neurológica progressiva, regressão cognitiva, demência.	Envolvimento predominante da substância branca na RM. Fenômenos de desmielinização. Pode haver envolvimento adrenal. Padrão de herança ligado ao X.	Neuroimagem (padrão de leucoencefalopatia) e perfil bioquímico específico (ácidos graxos de cadeia muito longa).
Encefalopatias Epilépticas Progressivas (ex.: Síndrome de West, Epilepsia com Crises Mioclônico-Astáticas)	Regressão do desenvolvimento, crises epilépticas refratárias.	A regressão está intrinsecamente ligada à atividade epileptiforme contínua (ex.: hiarritmia no EEG). Pode responder a tratamento antiepiléptico específico.	Padrão EEG característico e resposta terapêutica. Na SCOFE, as crises são um componente, mas a neurodegeneração prossegue independentemente.
Paralisia Cerebral Grave com Deficiência Intelectual Estática	Microcefalia, contraturas, DI profunda, dependência de cuidados.	Ausência de progressão/regressão. O quadro neurológico e cognitivo é estável, não degenerativo.	História de estabilidade do desenvolvimento (mesmo em nível muito baixo) versus história de perdas claramente documentadas na SCOFE.

Armadilhas Diagnósticas Comuns:

Atribuir a apatia e o retraimento apenas à deficiência intelectual de base: A progressão da apatia e da perda de respostas é a chave para identificar o processo demencial sobreposto.
Confundir efeitos de crises epilépticas ou medicações com neurodegeneração: Crises não controladas e sedação por antiepilépticos podem mimetizar declínio. É essencial um EEG e uma revisão cuidadosa da cronologia dos sintomas em relação ao tratamento.
Não realizar neuroimagem seriada: A confirmação da atrofia cerebral progressiva por RM é um dado objetivo crucial para corroborar a hipótese diagnóstica de demência em um paciente não comunicativo.
Desconsiderar causas de dor ou desconforto: Refluxo gastroesofágico severo, constipação, fraturas por osteopenia podem causar irritabilidade e retraimento que simulam piora cognitiva.

Condições associadas

A demência na SCOFE não é uma condição comórbida separada; é uma característica definidora e intrínseca da própria síndrome. Portanto, ocorre em 100% dos casos que sobrevivem além do período neonatal. Está diretamente associada às outras manifestações da síndrome:

Deficiência Intelectual (DI) Grave/Profunda: A demência ocorre sobreposta a uma DI pré-existente de base orgânica.
Epilepsia Refratária: Presente na maioria dos casos, sendo um fator agravante e confundidor do quadro cognitivo.
Transtorno do Sono: Padrões de sono profundamente desorganizados.
Disfunção Autonômica: Problemas de termorregulação, sudorese.
Problemas Gastrointestinais: Disfagia, refluxo, constipação severa, necessitando de suporte nutricional enteral.

Correlações com Classificações:

CID-11:
- Código Primário: LD90.4 Síndromes com malformações congênitas múltiplas especificadas (para a SCOFE).
- Código Secundário: 6D70.0 Transtorno neurocognitivo maior (Demência), especificando devido a outra doença neurodegenerativa especificada.
- Códigos Adicionais: 8A00.0 Deficiência intelectual grave, 8B61.0 Epilepsia.
DSM-5-TR:
- Diagnóstico Principal: Transtorno do Neurodesenvolvimento Associado a Anomalia Congênita Especificada (para a SCOFE).
- Diagnóstico Secundário: Transtorno Neurocognitivo Maior Devido a Outra Condição Médica (especificar Síndrome de Cerebro-Oculo-Facio-Esquelética).
- Diagnósticos Adicionais: Transtorno do Intelectual (Deficiência Intelectual), Transtorno de Ansiedade devido a outra condição médica (para irritabilidade/agitação) ou Transtorno Depressivo devido a outra condição médica (para apatia, se proeminente).

Implicações terapêuticas

O manejo é exclusivamente de suporte, sintomático e paliativo, pois não há tratamento que altere a progressão da neurodegeneração subjacente. O objetivo é maximizar a qualidade de vida, minimizar o sofrimento e tratar comorbidades.

Abordagens Farmacológicas:

Antiepilépticos: Cruciais para controle de crises. A escolha deve considerar o perfil de efeitos colaterais cognitivos e sedativos (ex.: evitar barbitúricos de alto custo cognitivo quando possível). Lamotrigina ou levetiracetam podem ser considerados, mas a resposta é frequentemente limitada.
Manejo da Apatia/Comportamento: Não há evidência para o uso de psicoestimulantes (metilfenidato) ou agonistas dopaminérgicos (pramipexol) neste contexto específico. O risco de efeitos colaterais (irritabilidade, agitação, taquicardia) supera qualquer benefício potencial. A abordagem principal é não-farmacológica.
Manejo da Irritabilidade/Agitação: Deve-se primeiro excluir causas orgânicas (dor, refluxo, constipação, infecção). Se a agitação for severa e não responsiva, pode-se considerar, com extrema cautela, antipsicóticos atípicos em doses mínimas (ex.: risperidona). O objetivo é a sedação e o alívio do sofrimento, monitorando rigorosamente efeitos extrapiramidais e ganho de peso.
Cuidados Paliativos: Analgésicos (ex.: paracetamol, morfina para dor aguda) e ansiolíticos (ex.: lorazepam para angústia aguda) têm papel importante no conforto.

Abordagens Psicoterapêuticas e Não-Farmacológicas:

Estimulação Sensorial Multimodal Controlada: Ambiente calmo, com estímulos sensoriais simples e previsíveis (luz suave, música suave, texturas agradáveis). Evitar superestimulação.
Fisioterapia e Terapia Ocupacional: Para manejo das contraturas (alongamentos passivos), prevenção de úlceras de pressão e posicionamento confortável.
Fonoaudiologia: Foco no manejo seguro da disfagia e no conforto durante a alimentação enteral.
Suporte Familiar Intensivo: A família é a cuidadora principal. Apoio psicológico, treinamento em cuidados, acesso a cuidados paliativos pediátricos e suporte social (benefícios, grupos de apoio para doenças raras) são pilares do tratamento.

Impacto Prognóstico e na Resposta: O prognóstico é extremamente reservado. A demência é progressiva e inexorável. A resposta a qualquer intervenção farmacológica é limitada e paliativa. A sobrevida média é curta, com a maioria dos pacientes falecendo na primeira infância por complicações respiratórias, infecciosas ou pela própria neurodegeneração. O foco do tratamento deve ser explicitamente redirecionado para cuidados paliativos pediátricos de excelência desde o momento do diagnóstico, visando conforto, dignidade e apoio à família.

Perspectiva do paciente e comunicação clínica

Como o Paciente Vivencia: Devido ao grave comprometimento cognitivo e de comunicação, não temos acesso à experiência subjetiva direta. Podemos inferir, com base no comportamento, um estado de desconexão progressiva do ambiente, com diminuição da percepção de estímulos externos. A apatia profunda pode refletir uma incapacidade de gerar interesse ou motivação. Episódios de irritabilidade e choro sugerem momentos de desconforto, dor, medo ou angústia que o paciente não pode expressar verbalmente. A experiência é, portanto, potencialmente de isolamento, confusão e sofrimento intermitente em um corpo com múltiplas limitações.

Comunicação com a Família:

Clareza e Honestidade sobre o Diagnóstico e Prognóstico: A comunicação deve ser direta, empática e livre de falsas esperanças. Explicar que a SCOFE é uma doença genética degenerativa, que a "demência" ou perda de habilidades é parte esperada do curso, e que o tratamento foca no conforto, não na cura.
Educação sobre Sinais de Progressão: Ensinar a família a identificar sinais de deterioração (menos contato visual, menos resposta ao toque, aumento da apatia) e a diferenciá-los de causas tratáveis (ex.: dor, infecção).
Validação do Luto Antecipatório: A família vive um luto contínuo à medida que observa a perda de habilidades. Validar esses sentimentos e oferecer suporte psicológico é fundamental.
Enfatizar a Qualidade do Cuidado e do Vínculo: Redirecionar o foco da "recuperação" para a "qualidade do momento". Encorajar interações baseadas no toque gentil, na voz calma, no banho confortável – atividades que promovem conexão e conforto, independentemente da resposta cognitiva.
Discutir Diretivas Antecipadas de Cuidado: Em parceria com a equipe de cuidados paliativos, discutir precocemente decisões sobre hospitalizações, tratamentos intensivos e o local de morte desejado, sempre respeitando os valores da família.

Impacto Funcional: O impacto é total e absoluto.

Autonomia: Dependência completa para todas as atividades da vida diária (alimentação, higiene, mobilidade).
Aprendizado: Incapacidade de aprendizagem acadêmica ou mesmo de habilidades adaptativas básicas.
Relacionamentos: A interação social é mínima e unidirecional (do cuidador para a criança). O vínculo é mantido pelo cuidado e presença, não por trocas verbais ou cognitivas.
Qualidade de Vida: Severamente comprometida. A meta terapêutica é aliviar o sofrimento e proporcionar momentos de conforto e paz.

Perguntas frequentes

1. É realmente "demência" se a criança nunca teve um desenvolvimento normal?
Sim, no sentido técnico psiquiátrico. A demência refere-se à perda de funções cognitivas adquiridas. Em um cérebro com malformação grave, a "aquisição" é mínima, mas há uma perda progressiva daquelas capacidades rudimentares que foram alcançadas (ex.: fixar o olhar, reconhecer a voz materna). Além disso, há uma clara deterioração neurológica progressiva que atende ao núcleo do conceito.

2. Existe algum remédio que possa parar ou reverter essa piora?
Não. Atualmente, não há terapia modificadora de doença para a SCOFE. A neurodegeneração é causada por um erro inato do metabolismo celular (tráfego vesicular) para o qual não existe tratamento específico. Todas as intervenções são de suporte e paliativas.

3. A irritabilidade e o choro constantes são parte da demência ou é outra coisa?
Podem ser ambas. A neurodegeneração em si pode causar desconforto. No entanto, a primeira hipótese deve sempre ser uma causa orgânica tratável: dor (refluxo, constipação, fratura), infecção (urina, pulmão), efeito colateral de medicação, crise epiléptica subclínica. Uma avaliação médica cuidadosa é essencial antes de atribuir o comportamento apenas à demência.

4. Como saber se é uma piora da doença de base ou um efeito da medicação para epilepsia?
É uma distinção difícil. Requer:

Análise temporal: A piora começou após o início ou aumento da dose da medicação?
Ajuste terapêutico: Se seguro, tentar simplificar o regime antiepiléptico ou trocar para uma droga com menor perfil sedativo/cognitivo, sob supervisão neurológica.
Monitoramento objetivo: EEG para avaliar controle de crises e neuroimagem seriada para documentar atrofia progressiva independente da medicação.

5. O que podemos fazer para estimular nosso filho?
O foco deve ser no conforto e conexão sensorial, não na "estimulação cognitiva". Ambientes calmos, previsíveis, com poucos estímulos de cada vez. Toque suave, massagem, música tranquila, banho morno. Observar sinais sutis de desconforto (virar o rosto, tensionar o corpo) e interromper o estímulo. A "resposta" desejada não é aprendizado, mas um estado de relaxamento e paz.

6. Essa condição tem relação com o autismo?
Não diretamente. A apatia, o retraimento social e a falta de comunicação na SCOFE são devidos a uma lesão cerebral orgânica difusa e progressiva. O Transtorno do Espectro Autista (TEA) é um transtorno do neurodesenvolvimento de base diferente, sem neurodegeneração típica. A aparência superficial pode ter similaridades, mas a etiologia e o curso são radicalmente distintos.

7. Há risco para futuros filhos?
Sim. A SCOFE tem padrão de herança autossômica recessiva. Isso significa que ambos os pais são portadores saudáveis de uma mutação no gene causador (ex.: VPS53). Para cada gravidez, há 25% de chance de a criança herdar duas cópias mutadas e desenvolver a síndrome. Aconselhamento genético é mandatório para a família.

8. Quando devemos procurar cuidados paliativos?
Idealmente, no momento do diagnóstico. Cuidados paliativos pediátricos não são apenas para o fim da vida. Eles são uma filosofia de cuidado que visa melhorar a qualidade de vida da criança e da família desde o início, manejando sintomas físicos e psicológicos, oferecendo suporte integral e ajudando nas decisões complexas ao longo de toda a trajetória da doença.

Referências

Dalgalarrondo, P. Psicopatologia e Semiologia dos Transtornos Mentais. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2018.
American Psychiatric Association. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – DSM-5-TR. Porto Alegre: Artmed, 2023.
Organização Mundial da Saúde. Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – CID-11.
Cheniaux, E. Manual de Psicopatologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.
Sadock, B.J.; Sadock, V.A.; Ruiz, P. Compêndio de Psiquiatria. 11ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
Pena, S.D.J., Shokeir, M.H.K. Syndromes of craniofacial, limb, and visceral anomalies with mental retardation and multiple contractures. Am J Med Genet. 1976.
Curry, C.J., et al. The Pena-Shokeir syndrome: report of five cases and review of the literature. Genet Couns. 1991.
Al-Dosari, M., et al. Mutations in the gene encoding the Golgi-associated protein VPS53 cause cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome. Am J Hum Genet. 2013.

Conteúdo de referência clínica. Não substitui avaliação profissional individualizada.

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