Síndrome de Abstinência Neonatal Associada a ISRS no Terceiro Trimestre

Definição e epidemiologia

A Síndrome de Abstinência Neonatal (SAN) associada a Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS) é um conjunto de sinais e sintomas transitórios, de gravidade variável, que se manifestam no recém-nascido (RN) nos primeiros dias de vida, decorrentes da interrupção abrupta da exposição fetal ao fármaco administrado à mãe durante o terceiro trimestre da gestação. Caracteriza-se por um distúrbio de adaptação neurocomportamental, frequentemente envolvendo os sistemas nervoso central, respiratório e gastrointestinal. Embora o termo "abstinência" seja consagrado, alguns autores preferem "síndrome de adaptação neonatal" ou "toxicidade neonatal tardia", refletindo a complexidade da fisiopatologia, que pode envolver não apenas a descontinuação, mas também efeitos farmacológicos diretos.

Nos sistemas de classificação, a condição não possui um código específico no DSM-5-TR ou na CID-11. É geralmente categorizada sob transtornos relacionados a substâncias no período perinatal (e.g., P96.1 na CID-11: "Síndrome de abstinência de drogas no recém-nascido") ou como um efeito adverso da exposição materna a medicamentos psiquiátricos. A posição nosológica é a de uma condição médica neonatal com etiologia iatrogênica, diretamente ligada à farmacoterapia materna.

A epidemiologia é desafiadora de precisar devido à variabilidade na definição de casos, ao uso concomitante de outros psicofármacos e à dificuldade em diferenciar os sintomas de outras morbidades neonatais. Estudos estimam que entre 15% a 30% dos RN expostos a ISRS no final da gestação podem apresentar algum sinal sugestivo da síndrome, embora a maioria dos casos seja leve e autolimitada. A incidência de casos que necessitam de intervenção farmacológica (desintoxicação) é significativamente menor, estimada em menos de 5%. Não há predileção por sexo. No Brasil, dados epidemiológicos robustos são escassos, mas a prevalência reflete a alta taxa de prescrição de ISRSs para mulheres em idade fértil, sendo a depressão e os transtornos de ansiedade as indicações mais comuns.

O principal fator de risco é a exposição ao ISRS no terceiro trimestre, especialmente nas últimas semanas de gestação. A paroxetina parece estar associada a um risco relativo maior, possivelmente devido ao seu perfil farmacocinético (meia-vida curta e alto potencial de descontinuação). Outros fatores de risco incluem doses maternas mais elevadas, polifarmácia psiquiátrica (especialmente benzodiazepínicos), tabagismo materno e prematuridade. O curso clínico é tipicamente agudo, com início nas primeiras 24 a 72 horas de vida (dependendo da meia-vida do ISRS), pico de sintomas entre o 2º e 4º dia, e resolução espontânea na maioria dos casos em 1 a 2 semanas. Em casos graves, pode exigir suporte farmacológico e prolongar a internação na unidade neonatal.

Etiopatogenia e neurobiologia

A etiopatogenia da SAN-ISRS é multifatorial, resultante da interação entre a farmacologia da droga, a neurobiologia do desenvolvimento fetal e o estresse do parto. O modelo principal envolve a síndrome de descontinuação aguda. Durante a gestação, o feto está exposto a concentrações plasmáticas significativas do ISRS, que atravessa a barreira placentária. O sistema serotoninérgico fetal, crucial para o desenvolvimento neuronal, migração celular, diferenciação e formação de sinapses, é modulado por essa exposição crônica. Com o nascimento, a oferta placentária do fármaco é abruptamente interrompida, enquanto o sistema enzimático hepático imaturo do RN (especialmente o citocromo P450, como a CYP2D6 e CYP3A4) e a função renal ainda em desenvolvimento resultam em uma eliminação lenta, mas ainda assim insuficiente para evitar um declínio rápido nos níveis séricos. Essa queda abrupta leva a um estado relativo de hipofunção serotoninérgica no sistema nervoso central neonatal, desencadeando os sintomas de abstinência.

Além do mecanismo de abstinência, há evidências de efeitos farmacológicos diretos ou de toxicidade. A exposição no momento do parto pode deixar o bebê com níveis séricos significativos do ISRS, exercendo efeitos farmacodinâmicos diretos. Isso pode explicar sintomas como letargia, dificuldades de alimentação e, potencialmente, algumas alterações cardíacas. A serotonina é um potente vasoconstritor e regulador do tônus vascular pulmonar. A exposição fetal sustentada a ISRSs, que elevam os níveis de serotonina na circulação fetal, tem sido implicada na patogênese da Hipertensão Pulmonar Persistente do Recém-Nascido (HPPN), um efeito adverso raro, mas grave, mencionado nas fontes.

A neurobiologia envolve primariamente o sistema serotoninérgico, mas outros sistemas de neurotransmissão são afetados secundariamente, incluindo os sistemas dopaminérgico, noradrenérgico e GABAérgico, contribuindo para a complexidade do quadro clínico. Não há achados específicos de neuroimagem ou genética molecular associados à SAN-ISRS. O risco parece ser modulado por polimorfismos genéticos que afetam o metabolismo do ISRS tanto na mãe quanto no feto, mas isso ainda é alvo de investigação.

Quadro clínico

O quadro clínico é polimorfo e de intensidade variável, desde sinais sutis até manifestações que exigem cuidados intensivos. Os sintomas geralmente se agrupam em domínios específicos:

1. Domínio Neurocomportamental (o mais proeminente):

• Hiperirritabilidade: Choro agudo, inconsolável e prolongado. Hiperreflexia e hipertonia (aumento do tônus muscular). Tremores finos, mioclonias ou "sobressaltos" excessivos.
• Instabilidade autonômica: Taquipneia (respiração rápida) sem causa pulmonar aparente, taquicardia, instabilidade térmica (febre ou hipotermia).
• Distúrbios do sono: Padrão de sono anormal, com períodos curtos e fragmentados, dificuldade para iniciar e manter o sono.

2. Domínio Gastrointestinal:

• Dificuldades de alimentação: Sucção descoordenada e fraca, recusa alimentar, engasgos frequentes.
• Distúrbios digestivos: Vômitos, regurgitações, distensão abdominal, diarreia ou fezes amolecidas.

3. Domínio Respiratório:

• Angústia respiratória: Taquipneia, retrações, gemência expiratória. Em casos raros, pode evoluir para sinais sugestivos de Hipertensão Pulmonar Persistente (HPPN), uma complicação grave.

4. Outras Manifestações:

• Letargia/Hipotonia: Em alguns casos, pode haver hipotonia e letargia, possivelmente relacionadas a efeitos sedativos diretos do fármaco.
• Sintomas semelhantes a convulsões: Tremores, mioclonias e hipertonia podem ser confundidos com atividade convulsiva, embora convulsões verdadeiras sejam incomuns.

Especificadores e Gravidade: A gravidade pode ser classificada como leve (sintomas transitórios, mínimo impacto na alimentação e ganho de peso), moderada (sintomas claros, interferência na alimentação, requer observação e suporte não-farmacológico) e grave (sintomas intensos, risco de desidratação, perda ponderal significativa, angústia respiratória, necessitando de intervenção farmacológica). A paroxetina está mais frequentemente associada a quadros mais intensos.

Avaliação e diagnóstico

O diagnóstico é clínico, baseado na história de exposição e na exclusão de outras causas para os sintomas neonatais.

1. Entrevista Clínica (Anamnese Materna Detalhada):

• Histórico Farmacológico: ISRS específico (paroxetina merece atenção redobrada), dose, adesão, data da última dose antes do parto. Histórico de uso de outros psicotrópicos (benzodiazepínicos, antipsicóticos, estabilizadores de humor).
• Histórico Psiquiátrico: Diagnóstico materno (depressão maior, transtorno de ansiedade), gravidade, histórico de interrupção de medicação e recaídas.
• Histórico da Gestação e Parto: Uso de outras substâncias (tabaco, álcool, drogas ilícitas), complicações gestacionais, tipo de parto, uso de analgésicos/anestésicos no trabalho de parto.
• Histórico Familiar: Não específico, mas relevante para o contexto psiquiátrico geral.

2. Exame do Recém-Nascido:

• Exame Físico Completo: Avaliação neurológica detalhada (tônus, reflexos, atividade motora), exame cardiorrespiratório, avaliação do estado nutricional e hidratação.
• Escalas de Avaliação: A Escala de Finnegan Modificada, originalmente desenvolvida para abstinência de opioides, é frequentemente adaptada e utilizada para quantificar a gravidade dos sintomas e guiar a necessidade de tratamento farmacológico. Avalia choro, tremores, tônus, padrões de sono e alimentação, entre outros itens. No Brasil, seu uso é comum em UTIs neonatais.

3. Exames Complementares:

• Laboratoriais: Não há exames específicos. Podem ser solicitados para diagnóstico diferencial: hemograma, glicemia, eletrólitos, função hepática e renal, hemocultura, liquor (se suspeita de infecção).
• Dosagem de Drogas: A dosagem do ISRS ou metabólitos no sangue ou no mecônio do RN pode confirmar a exposição, mas não é rotineira e não define a presença da síndrome.
• Neuroimagem: Não indicada para o diagnóstico da SAN-ISRS. Pode ser considerada se houver suspeita de malformação cerebral ou lesão hipóxico-isquêmica.
• Eletrocardiograma (ECG): É mandatório. As fontes destacam que a exposição a ISRSs no período imediatamente anterior ao parto está associada a prolongamento do intervalo QTc em neonatos. Um estudo citado encontrou QTc médio significativamente maior no grupo exposto, com 10% dos RN apresentando QTc >460 ms (vs. 0% no controle), e um caso com 543 ms. O ECG deve ser realizado nas primeiras 48-72 horas de vida.

4. Diagnóstico Diferencial (Tabela):

Condição	Características Distintivas
Hipoglicemia Neonatal	Glicemia baixa confirmada, sintomas melhoram rapidamente com a reposição de glicose.
Hipocalcemia	Níveis séricos de cálcio baixos, resposta ao tratamento.
Infecção Neonatal (Sepse, Meningite)	Sinais de infecção (febre/hipotermia, instabilidade hemodinâmica), marcadores inflamatórios elevados, cultura positiva.
Hemorragia Intracraniana/HIE	História de parto traumático ou asfixia, achados na ultrassonografia transfontanela ou ressonância magnética.
SAN por Opioides/Benzodiazepínicos	História materna de uso, padrão sintomático pode ser mais intenso (diarreia profusa, convulsões mais comuns).
Hipertireoidismo Neonatal	História materna de doença de Graves, bócio no RN, exoftalmia, dosagem de hormônios tireoidianos.
Erros Inatos do Metabolismo	Deterioração progressiva, acidose, hiperamonemia, padrões específicos em exames metabólicos.

5. Armadilhas Diagnósticas e Comorbidades:

• Armadilhas: Atribuir todos os sintomas à SAN-ISRS e negligenciar uma infecção ou outra condição tratável. Subestimar a importância do prolongamento do QTc.
• Comorbidades Frequentes: Prematuridade, baixo peso ao nascer, e necessidade de internação em Unidade de Cuidados Especiais (UCIN) são mais comuns em filhos de mães com depressão tratada, seja pela doença em si, pelos medicamentos ou por fatores de risco associados.

Tratamento farmacológico

O manejo da SAN-ISRS é predominantemente de suporte. A intervenção farmacológica é reservada para casos graves onde o suporte não-farmacológico é insuficiente.

Algoritmo Terapêutico Baseado em Evidências:

1. Prevenção e Aconselhamento Pré-Natal: A melhor estratégia. Discutir riscos e benefícios da continuação do ISRS no 3º trimestre com a paciente e sua família. Para a maioria das mulheres com depressão moderada a grave, o risco de recaída (68-100% segundo as fontes) supera o risco de SAN-ISRS. A descontinuação abrupta deve ser evitada. A paroxetina, classificada como Categoria D pela FDA devido a risco de defeitos cardíacos no 1º trimestre, deve ser preferencialmente evitada ou trocada por outro ISRS antes da concepção ou no início da gestação.
2. Suporte Não-Farmacológico (1ª Linha para o RN): Medidas ambientais: ambiente calmo, com poucos estímulos luminosos e sonoros, contenção suave (envolvimento em cueiro), posicionamento adequado, oferta de dieta em pequenos volumes e frequentemente. Amamentação, se a mãe continuar com o ISRS, não é contraindicada de forma absoluta, mas requer discussão. As fontes afirmam que quase todos os fármacos psiquiátricos são secretados no leite materno e aconselham a não amamentar. No entanto, diretrizes mais recentes ponderam o risco baixo (concentrações muito menores que as da exposição fetal) contra os benefícios do leite materno. A decisão deve ser individualizada.
3. Tratamento Farmacológico (2ª Linha para o RN Grave): Indicado quando há falha do suporte, com pontuação elevada e persistente em escalas como a Finnegan, risco de desidratação/perda ponderal significativa ou angústia respiratória.
   • Fármaco de Escolha: Não há consenso universal. O fenobarbital é frequentemente utilizado devido à sua eficácia em síndromes de abstinência de múltiplas substâncias, seu efeito sedativo e anticonvulsivante, e ampla experiência em neonatologia.
   • Dose e Titulação: Dose de ataque (ex.: 15-20 mg/kg IV/IM), seguida de dose de manutenção (ex.: 3-5 mg/kg/dia, dividida). A titulação é feita com base na resposta clínica e nos níveis séricos (alvo: 20-40 mcg/mL).
   • Alternativas: Clorpromazina (citada nas fontes para abstinência de opioides) ou lorazepam podem ser considerados em protocolos específicos.
   • Duração: O tratamento é mantido até a estabilização clínica (geralmente 5-7 dias), seguido de desmame lento ao longo de várias semanas para evitar abstinência iatrogênica.

Monitoramento:

• Clínico: Peso, hidratação, padrão alimentar, frequência respiratória e cardíaca, pontuação na escala de abstinência.
• Cardíaco: Monitoração contínua do QTc é essencial nos primeiros dias, especialmente se o RN for medicado com fármacos que também prolonguem o QT (como alguns antieméticos ou o próprio fenobarbital em altas doses).
• Laboratorial: Níveis séricos do fármaco usado para desintoxicação, se aplicável.

Situações Especiais:

• Gestação: Decisão compartilhada. Continuar ISRS (exceto paroxetina) se benefício materno for claro. Suplementação com ácido fólico é recomendada.
• Lactação: Decisão complexa. Deve-se pesar o risco mínimo de exposição via leite (dose infantil é <10% da dose materna ajustada por peso) contra os benefícios do aleitamento e o risco de recaída materna se a medicação for suspensa para amamentar.
• Protocolos Brasileiros: O RENAME (Relação Nacional de Medicamentos Essenciais) inclui ISRSs e medicamentos para suporte neonatal. A ABP (Associação Brasileira de Psiquiatria) e a SBP (Sociedade Brasileira de Pediatria) possuem diretrizes sobre saúde mental perinatal que abordam o tema. O manejo no SUS deve seguir os protocolos da UCIN local, muitas vezes baseados em referências internacionais adaptadas.

Tratamento não farmacológico

Para o recém-nascido, o tratamento não-farmacológico é a base do manejo, conforme descrito acima: cuidados de suporte e ambientais.

Para a mãe, o tratamento não-farmacológico é fundamental antes, durante e após a gestação, visando estabilizar o humor e reduzir a necessidade de doses altas de medicamentos ou polifarmácia.

• Psicoterapias com Evidência: A Terapia Cognitivo-Comportamental (TCC) e a Terapia Interpessoal (TIP) são eficazes para depressão e ansiedade no período perinatal. Devem ser oferecidas como monoterapia em casos leves ou em adjunção à farmacoterapia em casos moderados/graves.
• Intervenções Psicossociais e Suporte Familiar: Psicoeducação sobre a doença e os riscos/benefícios do tratamento. Envolvimento do parceiro/família no cuidado. Suporte para o cuidado do bebê, especialmente se ele necessitar de internação.
• Procedimentos: A Eletroconvulsoterapia (ECT) é uma opção segura e eficaz para depressão grave resistente a medicamentos durante a gestação, podendo ser considerada em situações extremas para evitar a exposição fetal a múltiplos fármacos. Não é um tratamento para a SAN.

Manejo clínico prático

Tomada de Decisão (Pré-Natal):

• Iniciar/Continuar ISRS: Se a mulher tem depressão maior ativa ou histórico de recaída grave (risco de 68-100%). Preferir ISRSs com mais dados de segurança (sertralina, citalopram). Evitar paroxetina.
• Ajustar Dose: Usar a dose efetiva mínima. Evitar polifarmácia desnecessária.
• Comunicar: Informar a equipe obstétrica e neonatal sobre a medicação materna e o risco potencial de SAN.

Manejo Pós-Parto Imediato:

1. Comunicação: A equipe de psiquiatria/perinatal deve comunicar-se com a pediatria/neonatologia.
2. Observação: O RN deve ser observado por pelo menos 72 horas em alojamento conjunto ou berçário, com monitorização cardíaca inicial.
3. Avaliação Sistemática: Utilizar uma escala padronizada (ex.: Finnegan) a cada 4-8 horas para detecção precoce de sintomas.
4. Suporte à Amamentação: Decisão individualizada. Se a mãe optar por amamentar, monitorar o bebê para sonolência excessiva ou irritabilidade.

Monitoramento da Resposta no RN:

• Critérios de Melhora: Redução da pontuação na escala de abstinência, estabilização ou ganho de peso, estabelecimento de padrão alimentar e de sono adequados.
• Resistência/Quadro Grave: Se o suporte não-farmacológico for insuficiente, iniciar farmacoterapia conforme protocolo da UCIN.

Contexto Brasileiro:

• SUS/CAPS: O CAPS (Centro de Atenção Psicossocial) pode oferecer suporte psicoterapêutico e acompanhamento à gestante. A referência para avaliação psiquiátrica especializada em perinatal é crucial.
• Acesso a Medicamentos: ISRSs estão disponíveis no SUS via Programa Farmácia Popular. Medicamentos para desintoxicação neonatal (fenobarbital) são disponibilizados em hospitais de referência.
• Desafio: A articulação entre a rede de saúde mental (CAPS) e a rede de atenção materno-infantil (pré-natal de alto risco, hospital de referência) é fundamental para um manejo integrado.

Perspectiva do paciente e comunicação clínica

Perspectiva da Mãe/Paciente: A mulher vive um conflito intenso entre o desejo de tratar sua doença mental e o medo de causar danos ao bebê. Sentimentos de culpa, ansiedade e dúvida são ubíquos, especialmente se o RN desenvolver sintomas. A internação do bebê na UCIN é um evento extremamente estressante e pode exacerbar a depressão pós-parto.

Psicoeducação (O que Explicar):

• Risco-Benefício: Esclarecer que o risco de recaída da depressão grave é muito alto (até 100%) e que a depressão materna não tratada também tem impactos negativos no feto/bebê (estresse intrauterino, vínculo prejudicado).
• Natureza da SAN-ISRS: Explicar que é uma condição geralmente transitória e autolimitada, que a equipe neonatal está preparada para identificar e manejar.
• Paroxetina: Informar claramente sobre seu risco aumentado e a recomendação de evitá-la na gestação.
• Amamentação: Discutir os dados de forma equilibrada, apresentando a posição cautelosa das fontes clássicas e as evidências mais recentes que permitem uma decisão compartilhada.

Impacto Funcional: Para a mãe, o impacto está na carga emocional e no possível prolongamento da internação hospitalar. Para o bebê, pode significar dificuldades iniciais de adaptação, separação da mãe e exposição a medicamentos sedativos.

Adesão ao Tratamento: Barreiras incluem medo, culpa e pressão familiar/social. Estratégias: consultas frequentes, envolvimento do parceiro/família nas discussões, fornecimento de informações por escrito e referência a grupos de apoio.

Perguntas frequentes

1. Se eu tomo ISRS e engravidar, devo parar o remédio imediatamente?
Não. A interrupção abrupta pode desencadear uma recaída grave da depressão ou ansiedade, com riscos significativos para você e para a gestação. O risco de recaída é muito alto (68-100%). Você deve agendar uma consulta com seu psiquiatra e seu obstetra para uma avaliação conjunta dos riscos e benefícios da continuação do tratamento.

2. Todos os bebês expostos a ISRS no final da gravidez terão a síndrome de abstinência?
Não. A maioria dos bebês não apresentará sintomas clinicamente significativos. Estima-se que sinais leves e transitórios possam ocorrer em até 30% dos expostos, mas casos que necessitem de tratamento medicamentoso são raros (menos de 5%).

3. A paroxetina é realmente mais perigosa?
Sim, as evidências apontam para um perfil menos favorável. A FDA a classifica como Categoria D na gravidez devido a um risco aumentado de defeitos cardíacos quando usada no primeiro trimestre. Além disso, por ter meia-vida curta e alto potencial de causar sintomas de descontinuação, está associada a um risco relativo maior de síndrome de abstinência neonatal. Deve ser evitada durante a gestação, se possível.

4. Posso amamentar se continuar tomando ISRS?
É uma decisão complexa que deve ser tomada com seu médico. Os livros-texto mais antigos, como o citado, recomendam cautela e podem desaconselhar. No entanto, evidências mais recentes mostram que a quantidade de medicamento que passa para o leite é muito pequena (geralmente menos de 10% da dose relativa da mãe). Para muitos bebês, os benefícios do leite materno superam esse risco mínimo. A sertralina é frequentemente considerada uma das opções mais seguras para a amamentação. A decisão final é individual.

5. Quais são os sinais no bebê que devo observar após o nascimento?
Observe se o bebê está excessivamente irritável, com choro agudo e difícil de acalmar, com tremores finos, muito "estarçalado" (hipertônico), com dificuldade para mamar (sucção fraca, engasgos), com respiração muito rápida ou com padrão de sono muito irregular. Estes sinais devem ser relatados imediatamente à equipe de enfermagem ou pediatria.

6. A síndrome de abstinência neonatal deixa sequelas no desenvolvimento da criança?
As fontes fornecidas indicam que estudos de acompanhamento de crianças até os primeiros anos escolares, expostas a fluoxetina durante a gestação, não encontraram complicações perinatais, diminuição do QI global, atrasos de linguagem ou problemas comportamentais específicos atribuíveis ao medicamento. A SAN-ISRS, quando adequadamente manejada, não parece estar associada a sequelas de longo prazo no neurodesenvolvimento.

7. Além da abstinência, há outros riscos cardíacos para o bebê?
Sim. A exposição a ISRSs no final da gestação está associada a um prolongamento temporário do intervalo QTc no coração do recém-nascido. Em um estudo, 10% dos bebês expostos tiveram QTc >460 ms. Por isso, é rotina em muitos hospitais fazer um eletrocardiograma no bebê nas primeiras 48 horas de vida.

8. O que é Hipertensão Pulmonar do Recém-Nascido (HPPN) e qual a relação com ISRS?
A HPPN é uma condição grave onde os vasos sanguíneos dos pulmões do bebê permanecem contraídos após o nascimento, dificultando a oxigenação. Dados das fontes sugerem um risco ligeiramente aumentado (1-2 em cada 1000 nascimentos) em bebês expostos a ISRSs no final da gravidez, possivelmente devido ao efeito vasoconstritor da serotonina. É um efeito raro, mas importante de ser conhecido.

Referências

• Sadock, B.J.; Sadock, V.A.; Ruiz, P. Compêndio de Psiquiatria: Ciência do Comportamento e Psiquiatria Clínica. 11ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017. (Fonte técnica primária para as citações sobre SAN-ISRS, riscos cardíacos, HPPN e amamentação).
• American Psychiatric Association. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – DSM-5-TR. 5ª ed. texto revisado. Porto Alegre: Artmed, 2022.
• Organização Mundial da Saúde. Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – CID-11. Genebra: OMS, 2022.
• Grigoriadis, S., et al. "Prenatal exposure to antidepressants and persistent pulmonary hypertension of the newborn: systematic review and meta-analysis." BMJ, 2014.
• Byatt, N., et al. "ACOG Committee Opinion No. 757: Screening for Perinatal Depression." Obstetrics & Gynecology, 2018.
• Sociedade Brasileira de Pediatria. "Uso de antidepressivos na gestação e lactação: orientações para o pediatra." Documento Científico, 2019 (ou publicação mais recente).
• Associação Brasileira de Psiquiatria. "Diretrizes para o tratamento da depressão na gestação e no pós-parto." (Consulte a diretriz mais atual disponível no site da ABP).

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Conteúdo de referência clínica. Não substitui avaliação profissional individualizada. Decisões terapêuticas devem ser tomadas em conjunto pelo psiquiatra, obstetra, pediatra/neonatologista e a paciente.