Especificadores de Gravidade do Episódio Depressivo Maior (Leve, Moderado, Grave)

Definição e epidemiologia

Os especificadores de gravidade (leve, moderado, grave) para o Episódio Depressivo Maior (EDM) constituem uma avaliação dimensional fundamental dentro do diagnóstico categórico do Transtorno Depressivo Maior (TDM). Eles operacionalizam a intensidade do episódio atual com base em dois eixos principais: o número de sintomas presentes além do limiar mínimo para o diagnóstico e o grau de incapacitação funcional resultante. Esta classificação não é meramente descritiva; ela direciona decisões terapêuticas, prognósticas e de manejo clínico. Conforme o DSM-5-TR, a gravidade é especificada apenas quando todos os critérios para um EDM estão atualmente satisfeitos.

Critérios Diagnósticos (DSM-5-TR): O diagnóstico de EDM requer a presença de cinco (ou mais) de nove sintomas listados (humor deprimido, anedonia, alterações de peso/apetite, insônia ou hipersonia, agitação ou retardo psicomotor, fadiga ou perda de energia, sentimento de inutilidade ou culpa excessiva, capacidade diminuída de pensar/concentrar-se, ideação suicida) durante um período mínimo de duas semanas, sendo um deles obrigatoriamente humor deprimido ou anedonia. A partir desse limiar, a gravidade é assim especificada:

• Leve: Poucos sintomas além dos necessários para o diagnóstico estão presentes. A intensidade é manejável, mas causa sofrimento. O prejuízo no funcionamento social ou ocupacional é pequeno.
• Moderado: O número de sintomas e a intensidade são intermediários entre os limiares "leve" e "grave". O prejuízo funcional é claro, porém variável.
• Grave: A maioria dos sintomas está presente, e sua intensidade é marcante e angustiante. O prejuízo no funcionamento social ou ocupacional é acentuado. Episódios graves podem ocorrer com ou sem características psicóticas (delírios ou alucinações congruentes ou incongruentes com o humor).

A CID-11 (Organização Mundial da Saúde) utiliza uma abordagem similar, permitindo a especificação da gravidade atual (leve, moderada, grave) para o episódio depressivo, também com base na quantidade de sintomas e no comprometimento funcional.

Epidemiologia: O TDM é um dos transtornos mentais mais prevalentes globalmente. Dados epidemiológicos brasileiros, como os do estudo São Paulo Megacity, indicam uma prevalência de vida em torno de 10-15%. A distribuição por sexo é consistente em todo o mundo, com uma razão de aproximadamente 2:1 (mulheres:homens). O risco de incidência é maior no final da adolescência e na idade adulta jovem, mas o transtorno pode ocorrer em qualquer fase da vida. Episódios graves representam uma parcela significativa dos casos que chegam aos serviços especializados, como os Centros de Atenção Psicossocial (CAPS). O curso é frequentemente recorrente; cerca de 50-60% dos pacientes com um primeiro episódio terão um segundo, e o risco de novos episódios aumenta com cada ocorrência subsequente.

Fatores de Risco: História familiar de depressão ou transtorno bipolar, eventos adversos na infância, estressores psicossociais agudos ou crônicos, comorbidades clínicas (doenças cardiometabólicas, neurológicas, endócrinas) e psiquiátricas (transtornos de ansiedade, por uso de substâncias), personalidade com altos traços de neuroticismo e baixo suporte social.

Etiopatogenia e neurobiologia

A etiopatogenia do TDM é multifatorial, envolvendo uma complexa interação entre vulnerabilidade genética, desregulações neurobiológicas e fatores psicossociais.

Modelos Etiológicos: O modelo diátese-estresse é central: uma predisposição biológica (diátese) interage com eventos ambientais estressantes para desencadear o episódio. Fatores psicológicos, como esquemas cognitivos disfuncionais (visão negativa de si mesmo, do mundo e do futuro, conforme o modelo cognitivo de Beck), e fatores sociais, como isolamento e pobreza, são componentes críticos.

Neurobiologia e Sistemas de Neurotransmissão: A hipótese das monoaminas (serotonina, noradrenalina, dopamina) permanece relevante, mas é vista hoje como uma simplificação de mecanismos mais complexos. A desregulação desses sistemas está associada a sintomas específicos: serotonina (humor, impulsividade, apetite), noradrenalina (energia, atenção, interesse) e dopamina (motivação, prazer). Avanços recentes destacam o papel do sistema glutamatérgico, com a demonstração da eficácia rápida de antagonistas do receptor NMDA (como a cetamina) em depressão resistente. O eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (HPA) também é frequentemente hiperativo, com níveis elevados de cortisol contribuindo para a desregulação neuroquímica e atrofia neuronal.

Achados de Neuroimagem e Genética: Estudos de neuroimagem estrutural mostram reduções volumétricas em regiões como o córtex pré-frontal (envolvido no controle executivo e regulação emocional), hipocampo (memória e contexto) e córtex cingulado anterior (processamento emocional). Funcionalmente, há evidências de hipoativação em circuitos fronto-límbitos e alterações na conectividade de redes neuronais padrão. A genética não aponta para um "gene da depressão", mas para a contribuição de múltiplos polimorfismos de genes relacionados aos sistemas de neurotransmissão, resposta ao estresse e neuroplasticidade, que em conjunto aumentam a vulnerabilidade.

Quadro clínico

O quadro clínico do EDM é heterogêneo, mas organiza-se em domínios sintomáticos que permitem uma avaliação sistemática.

Domínio do Humor e Afeto: Humor depressivo predominante (tristeza, vazio, desesperança), irritabilidade (especialmente em crianças e adolescentes) e anedonia (perda marcante de interesse ou prazer em quase todas as atividades).

Domínio Cognitivo: Prejuízo na concentração, atenção e memória de trabalho ("névoa cognitiva"). Pensamentos de desvalia, culpa inadequada ou excessiva. Em casos graves, ideação suicida, com ou sem plano e intenção específica. Pode haver indecisão patológica.

Domínio Comportamental e Psicomotor: Agitação (incapacidade de ficar quieto, torcer as mãos) ou retardo psicomotor (fala, pensamento e movimentos visivelmente lentos). Retraimento social significativo. Abandono de atividades antes prazerosas.

Domínio dos Sintomas Somáticos e Neurovegetativos: Alterações no sono (insônia, especialmente terminal, ou hipersonia). Alterações no apetite e peso (geralmente redução, mas pode haver aumento). Perda de energia ou fadiga persistente. Queixas somáticas vagas e múltiplas (dores, mal-estar).

Especificadores Relevantes (DSM-5-TR): Além da gravidade, outros especificadores qualificam o episódio:

• Com características ansiosas: Presença de pelo menos dois sintomas ansiosos proeminentes (inquietação, tensão, dificuldade de concentração por preocupação, medo de algo terrível, sensação de perder o controle). Este especificador tem implicação prognóstica (maior risco de suicídio, pior resposta ao tratamento).
• Com características mistas: Presença de pelo menos três sintomas maníacos/hipomaníacos não sobrepujantes (humor elevado/expansivo, autoestima inflada, loquacidade, fuga de ideias, aumento de energia, envolvimento excessivo em atividades).
• Com características melancólicas: Anedonia e falta de reatividade a estímulos prazerosos, associadas a piora matinal, despertar precoce, retardo/agitação psicomotora marcantes, anorexia/perda de peso e culpa excessiva.
• Com características psicóticas: Delírios (geralmente congruentes com o humor, como de culpa, doença ou ruína) ou alucinações (auditivas, geralmente depreciativas). Este especificador é codificado independentemente da gravidade.

Avaliação e diagnóstico

Entrevista Clínica: A anamnese deve investigar a cronologia e evolução dos sintomas, prejuízo funcional (trabalho, estudos, relações), histórico de episódios anteriores (hipomaníacos/maníacos para diagnóstico diferencial com bipolaridade), tratamentos prévios e resposta, história familiar, uso de substâncias, estressores psicossociais e avaliação de risco suicida de forma direta e sistemática.

Exame do Estado Mental:

• Aparência: Negligência pessoal, expressão facial de tristeza ou embotamento.
• Atividade psicomotora: Retardo ou agitação.
• Humor: Relatado como deprimido, vazio, sem esperança.
• Afeto: Frequentemente congruente (deprimido), mas pode ser restrito ou embotado.
• Pensamento: Conteúdo de desvalia, culpa, ideação suicida. Fluxo pode estar lento. Em casos graves, presença de delírios.
• Cognição: Atenção e concentração frequentemente prejudicadas. Memória pode parecer comprometida (pseudodemência depressiva).
• Insight: Geralmente preservado, mas pode ser prejudicado na presença de sintomas psicóticos.

Escalas de Avaliação Validadas no Brasil:

• Escala de Depressão de Hamilton (HAM-D) e Inventário de Depressão de Beck (BDI): Para quantificação da gravidade.
• PHQ-9 (Patient Health Questionnaire-9): Útil para rastreamento e monitoramento em atenção primária.
• Escala de Avaliação de Incapacitação (WHO-DAS 2.0): Para mensurar o impacto funcional.

Exames Complementares: Não existem exames laboratoriais ou de neuroimagem para diagnóstico. Eles são indicados para exclusão de condições clínicas que podem mimetizar ou causar depressão (ex: hipotireoidismo, deficiência de vitamina B12, doenças neurológicas). Hemograma, perfil tireoidiano, metabólico e vitamina B12 são comumente solicitados na avaliação inicial.

Diagnóstico Diferencial Estruturado:

Condição	Pontos de Diferenciação
Transtorno Bipolar (Fase Depressiva)	História prévia de episódio (hipo)maníaco. Presença de características mistas no episódio atual. Forte história familiar de bipolaridade.
Transtorno Depressivo Persistente (Distimia)	Humor depressivo crônico (>2 anos), com sintomas menos intensos mas mais duradouros. Pode ocorrer depressão dupla (EDM sobreposto).
Transtorno de Adaptação com Humor Depressivo	Sintomas desencadeados por um estressor identificável dentro de 3 meses e não excedem 6 meses após o término do estressor.
Transtornos por Uso de Substâncias	Sintomas depressivos que surgem durante/intoxicação ou abstinência de substâncias (álcool, cocaína, opioides).
Condições Médicas Gerais	Hipotireoidismo, doença de Parkinson, AVC, câncer, doenças autoimunes. A investigação clínica e laboratorial é fundamental.
Transtorno do Luto Persistente	A tristeza está ligada à perda, com anseio/preocupação com o falecido. Sentimentos de desvalia e ideação suicida são menos comuns.

Armadilhas Diagnósticas: Negligenciar a avaliação de sintomas (hipo)maníacos passados (risco de diagnosticar erroneamente TDM em vez de transtorno bipolar). Atribuir sintomas a "estresse" ou "fraqueza" sem avaliação criteriosa. Subestimar a ideação suicida. Não investigar comorbidades clínicas.

Tratamento farmacológico

O algoritmo terapêutico é guiado pela gravidade do episódio e por características específicas do paciente.

Algoritmo Baseado em Evidências:

• Episódio Leve: O tratamento inicial pode ser com psicoterapia (especialmente Terapia Cognitivo-Comportamental – TCC). Se não houver resposta em 6-8 semanas, ou se houver histórico de resposta positiva a fármacos, pode-se iniciar tratamento farmacológico.
• Episódio Moderado a Grave: Recomenda-se combinação de farmacoterapia e psicoterapia desde o início. A farmacoterapia é a pedra angular.
• Episódio Grave com Características Psicóticas: Requer combinação de antidepressivo e antipsicótico. A eletroconvulsoterapia (ECT) é uma opção de primeira linha altamente eficaz nesta apresentação.

Classes Farmacológicas (Principais):

1. Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS): Fluoxetina, sertralina, escitalopram, paroxetina, citalopram.

   • Mecanismo: Bloqueio do transportador de serotonina, aumentando sua disponibilidade na fenda sináptica.
   • Dose: Iniciar com dose baixa (ex: sertralina 50mg/dia, escitalopram 10mg/dia) para minimizar efeitos adversos iniciais. Titular conforme tolerância e resposta, geralmente a cada 1-2 semanas.
   • Monitoramento: Efeitos adversos iniciais (náusea, cefaleia, insônia, disfunção sexual). Risco de síndrome serotoninérgica (especialmente em combinações). Atenção à ativação/ansiedade inicial.

2. Inibidores da Recaptação de Serotonina e Noradrenalina (IRSN): Venlafaxina, duloxetina, desvenlafaxina.

   • Mecanismo: Bloqueio dos transportadores de serotonina e noradrenalina.
   • Dose: Venlafaxina inicia-se com 75mg/dia, podendo aumentar até 225mg/dia. Duloxetina dose inicial de 30mg/dia até 60-120mg/dia.
   • Monitoramento: Efeitos semelhantes aos ISRS, com possível aumento da pressão arterial (especialmente com venlafaxina em doses >150mg/dia).

3. Antidepressivos Atípicos:

   • Bupropiona: Inibidor da recaptação de noradrenalina e dopamina. Útil para pacientes com fadiga, retardo psicomotor ou que apresentam disfunção sexual com ISRS. Contraindicado em pacientes com risco elevado de convulsões.
   • Mirtazapina: Antagonista de receptores alfa-2 adrenérgicos e serotoninérgicos (5-HT2, 5-HT3). Promove aumento de apetite e sono, sendo útil em pacientes com insônia e anorexia. Pode causar sedação e ganho de peso.

4. Antidepressivos Tricíclicos (ADTs): Amitriptilina, clomipramina, imipramina.

   • Mecanismo: Inibição não seletiva da recaptação de serotonina e noradrenalina, com ação anticolinérgica, anti-histamínica e alfa-adrenolítica.
   • Uso: Atualmente são de segunda/terceira linha devido ao perfil de efeitos adversos mais desfavorável (sedação, ganho de peso, efeitos anticolinérgicos – boca seca, constipação, taquicardia, retenção urinária – e cardiotoxicidade em overdose). Podem ser úteis em depressão grave, refratária ou com comorbidade dolorosa.

Situações Especiais:

• Gestação/Lactação: A decisão é compartilhada, pesando-se riscos e benefícios. Sertralina e escitalopram são frequentemente considerados. A psicoterapia é prioritária. A ECT é uma opção segura e eficaz para depressão grave na gestação.
• Idosos: "Iniciar com baixa dose e ir devagar". Maior sensibilidade a efeitos adversos (anticolinérgicos, hiponatremia por SIADH, quedas). ISRS como sertralina e escitalopram são preferidos. Monitorar interações medicamentosas.
• Comorbidades Clínicas: Duloxetina e antidepressivos tricíclicos podem ser úteis em síndromes dolorosas crônicas. Em pacientes cardiopatas, ISRS são geralmente seguros (evitar ADTs).

Contexto Brasileiro: O RENAME (Relação Nacional de Medicamentos Essenciais) do SUS inclui antidepressivos como amitriptilina, fluoxetina e sertralina. A Associação Brasileira de Psiquiatria (ABP) publica diretrizes para o tratamento de depressão. O acesso ocorre via atenção primária (prescrição médica) e CAPS (avaliação e acompanhamento especializado).

Tratamento não farmacológico

Psicoterapias com Evidência:

• Terapia Cognitivo-Comportamental (TCC): Foca na identificação e modificação de pensamentos automáticos negativos e comportamentos disfuncionais. Eficaz para episódios leves a moderados e na prevenção de recaídas. Formato individual ou em grupo, com duração média de 12-20 sessões.
• Ativação Comportamental: Componente da TCC que visa quebrar o ciclo de evitação e retraimento, aumentando o engajamento em atividades com sentido e prazer.
• Terapia Interpessoal (TIP): Foca em problemas nos relacionamentos interpessoais e transições de papéis sociais que podem contribuir para a depressão. Duração limitada (12-16 sessões).

Intervenções Psicossociais e Suporte Familiar: Psicoeducação para paciente e familiares sobre a doença, tratamento e prevenção de recaída. Treinamento em habilidades sociais e solução de problemas. Inclusão em grupos de apoio. O suporte familiar é crucial para a adesão e para a redução do estresse ambiental.

Procedimentos Biológicos:

• Eletroconvulsoterapia (ECT): Tratamento mais eficaz para depressão grave, melancólica, psicótica ou catatônica. Indicado também em situações de risco vital (recusa alimentar, suicídio iminente) e na resistência ao tratamento farmacológico. Realizada sob anestesia geral e relaxante muscular. Os efeitos adversos cognitivos (principalmente amnésia retrógrada para eventos próximos ao tratamento) são geralmente transitórios.
• Estimulação Magnética Transcraniana (EMT): Técnica não invasiva que utiliza campos magnéticos para modular a atividade cortical. Aprovada para depressão maior não psicótica que não respondeu a pelo menos um antidepressivo. Sessões diárias por várias semanas.
• Estimulação do Nervo Vago (ENV): Procedimento cirúrgico com implante de dispositivo, indicado para depressão crônica e resistente ao tratamento.

Manejo clínico prático

Tomada de Decisão: Para episódio leve, iniciar com psicoterapia e reavaliar em 6-8 semanas. Para moderado a grave, iniciar antidepressivo + psicoterapia simultaneamente. Escolha do antidepressivo baseia-se no perfil de efeitos adversos, comorbidades (ex: dor crônica, ansiedade) e histórico de resposta prévia. A adesão deve ser discutida desde o início, explicando o período de latência (2-4 semanas para início de efeito, 6-8 semanas para resposta plena).

Monitoramento: Avaliar resposta sintomática (usando escalas como PHQ-9) e funcionamento a cada 1-2 semanas no início. Titular a dose até atingir a dose terapêutica plena antes de considerar ineficácia. A meta é a remissão (ausência ou quase ausência de sintomas e retorno ao funcionamento pré-mórbido), não apenas resposta (melhora parcial).

Resistência Terapêutica: Define-se como falha em atingir remissão após dois cursos adequados de antidepressivos de classes diferentes. Estratégias incluem: otimização da dose, troca por outra classe, associação (ex: adicionar bupropiona a um ISRS para depressão residual ou disfunção sexual), potencialização (ex: adicionar lítio ou um antipsicótico atípico como aripiprazol ou quetiapina). Considerar ECT ou EMT.

Contexto Brasileiro: O SUS oferece tratamento através da Atenção Básica (prescrição de medicamentos da RENAME) e dos CAPS, que são portas de entrada para a saúde mental especializada, oferecendo atendimento multiprofissional. Limitações incluem filas de espera e disponibilidade variável de psicoterapias e procedimentos como a ECT (mais disponível em centros universitários e grandes hospitais).

Perspectiva do paciente e comunicação clínica

O paciente vivencia a depressão como uma paralisia da vontade, uma "lente escura" que distorce sua visão de si e do mundo. Queixas comuns são: "Não tenho vontade de fazer nada", "Me sinto um peso para os outros", "Não vejo saída", "Meu corpo pesa", "Não consigo me concentrar". A anedonia é descrita como um vazio ou incapacidade de sentir alegria com coisas que antes eram prazerosas.

Psicoeducação: É fundamental explicar que a depressão é uma doença médica, não uma fraqueza de caráter. Deve-se abordar: a natureza episódica e recorrente, o período de latência dos antidepressivos, a importância da continuidade do tratamento mesmo após a melhora (fase de manutenção para prevenir recaída), os efeitos adversos esperados e o manejo deles. Envolver a família no processo é vital para reduzir estigma e melhorar o suporte.

Impacto Funcional: A depressão é uma das principais causas de anos vividos com incapacidade no mundo. Prejuíza a produtividade no trabalho, os relacionamentos, os cuidados pessoais e a qualidade de vida global.

Adesão ao Tratamento: Barreiras incluem efeitos adversos iniciais, estigma, desesperança quanto à eficácia, custo e dificuldade de acesso. Estratégias para melhorar a adesão: comunicação clara e realista sobre o tratamento, escolha compartilhada do medicamento (considerando perfil de efeitos adversos), lembretes, envolvimento familiar e abordagem de crenças disfuncionais sobre a medicação.

Perguntas frequentes

1. Qual a diferença entre tristeza normal e depressão?
A tristeza é uma emoção humana normal, reativa a perdas ou frustrações, é transitória e não impede significativamente o funcionamento. A depressão é uma doença caracterizada por um conjunto de sintomas (incluindo, mas não apenas, tristeza) que persistem por pelo menos duas semanas, causam sofrimento intenso e prejuízo claro nas áreas social, ocupacional ou outras. A anedonia (perda de prazer) é um sintoma cardinal que frequentemente diferencia a depressão da tristeza reativa.

2. Um episódio depressivo leve precisa de medicamento?
Não necessariamente. Para episódios leves, a psicoterapia (especialmente a TCC) é considerada um tratamento de primeira linha eficaz. A decisão de iniciar um antidepressivo deve considerar a preferência do paciente, histórico de resposta a tratamentos anteriores, presença de comorbidades e o grau de prejuízo funcional. Se a psicoterapia não for eficaz após algumas semanas, a farmacoterapia pode ser considerada.

3. Por que os antidepressivos demoram a fazer efeito?
O efeito agudo dos antidepressivos é o aumento da disponibilidade de neurotransmissores (como serotonina) na fenda sináptica. No entanto, a melhora clínica sustentada está associada a adaptações neuroplásticas de longo prazo, como aumento de fatores neurotróficos (ex: BDNF) e modificações na expressão gênica e na densidade sináptica. Esses processos levam semanas para se estabelecerem, explicando o período de latência de 2 a 4 semanas para início da resposta e 6 a 8 semanas para resposta máxima.

4. O que significa depressão resistente ao tratamento?
Define-se classicamente como a falha em alcançar remissão sintomática após pelo menos dois ensaios adequados (dose e tempo suficientes) com antidepressivos de mecanismos de ação diferentes. Não é uma sentença de cronicidade. Estratégias eficazes incluem otimização da dose, associação de medicamentos (ex: antidepressivo + estabilizador de humor como lítio, ou + antipsicótico atípico), e terapias biológicas como a ECT ou a EMT.

5. Antidepressivos causam dependência?
Não, antidepressivos não causam dependência química (como benzodiazepínicos ou opioides). Eles não produzem euforia, craving ou tolerância (necessidade de aumentar a dose para obter o mesmo efeito). No entanto, a interrupção abrupta, especialmente de alguns ISRS e IRSN, pode causar síndrome de descontinuação (tonturas, náuseas, sintomas gripais, ansiedade), que é confundida com dependência. Por isso, a descontinuação deve ser sempre gradual, sob supervisão médica.

6. Depressão tem cura?
O Transtorno Depressivo Maior é uma condição crônica e recorrente para a maioria dos pacientes, sem uma "cura" definitiva no sentido de eliminar permanentemente a vulnerabilidade. No entanto, o tratamento adequado permite alcançar a remissão completa (desaparecimento dos sintomas) e a recuperação funcional. O objetivo do manejo a longo prazo é a prevenção de novos episódios (profilaxia), permitindo que o paciente tenha uma vida plena e produtiva.

7. Quando um episódio depressivo é considerado uma emergência psiquiátrica?
Quando há risco iminente à vida do paciente ou de terceiros. Isso inclui: ideação suicida com plano definido e intenção, tentativa de suicídio, recusa total de alimentos e líquidos levando a desidratação ou desnutrição grave, e estupor depressivo (imobilidade extrema). Episódios graves com características psicóticas também podem demandar intervenção urgente. Nestes casos, busca imediata de um serviço de urgência ou contato com o CVV (Centro de Valorização da Vida, 188) é imperativo.

8. Familiares podem ajudar no tratamento?
Sim, de forma crucial. O apoio familiar inclui: compreender a depressão como uma doença, não minimizar o sofrimento ("é só força de vontade"), incentivar a adesão ao tratamento, ajudar na organização de consultas, observar sinais de piora (especialmente ideação suicida) e participar de sessões de psicoeducação. O familiar também precisa cuidar de sua própria saúde mental.

Referências

• Sadock, B.J.; Sadock, V.A.; Ruiz, P. Compêndio de Psiquiatria: Ciência do Comportamento e Psiquiatria Clínica. 11ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
• American Psychiatric Association. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – Texto Revisado (DSM-5-TR). Porto Alegre: Artmed, 2022.
• Organização Mundial da Saúde. Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – 11ª Edição (CID-11). Genebra: OMS, 2022.
• Associação Brasileira de Psiquiatria. Diretrizes para o tratamento da depressão. Disponível em: https://www.abp.org.br/. (Acesso em: [Data fictícia para exemplo]).
• Ministério da Saúde do Brasil. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). Brasília, 2022.
• Andrade, L.H. et al. Mental disorders in megacities: findings from the São Paulo Megacity Mental Health Survey, Brazil. PLoS One. 2012;7(2):e31879.

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Conteúdo de referência clínica. Não substitui avaliação profissional individualizada.