Demência na Síndrome de Leigh

Definição e conceito

A demência na Síndrome de Leigh (SL) constitui um transtorno neurocognitivo maior de etiologia específica, classificado entre as demências secundárias a doenças metabólicas e mitocondriais. Do ponto de vista psicopatológico, enquadra-se como uma demência subcortical progressiva, resultante de uma encefalopatia mitocondrial caracterizada por acidose láctica e lesões simétricas e bilaterais no tronco cerebral, gânglios da base e substância cinzenta periaquedutal.

A Síndrome de Leigh, também conhecida como encefalomielopatia necrotizante subaguda, é uma doença neurodegenerativa de herança genética heterogênea (autossômica recessiva, ligada ao X ou materna/mitocondrial). A demência associada a esta condição é um componente central da apresentação clínica, marcada por um declínio cognitivo global e progressivo que se sobrepõe a déficits neurológicos graves. Distingue-se das demências neurodegenerativas primárias, como a Doença de Alzheimer (uma taupatia) ou a Demência com Corpos de Lewy (uma alfa-sinucleidopatia), por sua etiologia metabólica, início precoce (geralmente na infância, mas formas de início juvenil ou adulto existem) e associação obrigatória com sinais de disfunção do tronco cerebral e do sistema extrapiramidal.

A terminologia técnica inclui: Encefalopatia Necrotizante Subaguda (nome patológico), Leigh Syndrome (termo internacional) e Transtorno Neurocognitivo Maior Devido a Outra Condição Médica (categoria do DSM-5-TR). Na CID-11, classifica-se em 8E23.0Z Distúrbios mitocondriais, não especificados, com os códigos adicionais para os sintomas neuropsiquiátricos.

Epidemiologicamente, a SL é a doença mitocondrial mais comum na infância, com uma incidência estimada de 1 em 40.000 nascidos vivos. A prevalência da demência como característica é extremamente alta, aproximando-se de 100% nos casos com sobrevida além dos estágios iniciais, dado o caráter difuso e progressivo da lesão cerebral. Não há predileção por gênero, exceto nas formas ligadas ao cromossomo X.

Apresentação clínica

A apresentação clínica da demência na SL é inseparável dos sinais neurológicos da doença de base. O quadro neurocognitivo evolui de maneira progressiva e escalonada, frequentemente com episódios de descompensação aguda (encefalopatia) durante infecções ou estresses metabólicos.

Domínio Cognitivo:
O padrão é típico de uma demência subcortical. A velocidade de processamento de informações está acentuadamente reduzida, um dos achados mais precoces e proeminentes. Há uma lentificação psicomotora global (bradifrenia). As funções executivas são severamente comprometidas: planejamento, flexibilidade mental, iniciação de tarefas e controle inibitório estão deficientes. A memória é afetada, mas com um padrão de dificuldade na recuperação (memória de evocação) mais do que na codificação, frequentemente melhorada por pistas. O aprendizado de novas informações é lento e laborioso. Déficits visuoespaciais e construtivos são comuns. A linguagem pode ser empobrecida, com redução da fluência verbal (especialmente categórica), mas sem afasia verdadeira até fases muito avançadas.

Domínio Afetivo e Comportamental:
A apatia é um sintoma neuropsiquiátrico cardinal, frequentemente confundida com depressão. Ela reflete a disfunção dos circuitos fronto-subcorticais. Sintomas depressivos podem ocorrer, especialmente em formas de início juvenil ou adulto, quando a consciência da deterioração está mais preservada. Labilidade emocional e irritabilidade são frequentes. Alucinações visuais, embora não sejam tão proeminentes como na Demência com Corpos de Lewy (onde atingem 80% dos casos, segundo Carter & Ffytche, 2015), podem ocorrer, especialmente em estados de encefalopatia aguda (delirium like). Delírios são raros.

Domínio Somático e Neurológico:
Este domínio define a síndrome. O paciente apresenta:

Sinais de tronco cerebral: disfagia, disartria, nistagmo, oftalmoplegia (paralisia do olhar conjugado), apneia central.
Sinais extrapiramidais: distonia (muito comum e incapacitante), coreia, hipotonia com hiper-reflexia, rigidez.
Ataxia de marcha e de membros.
Hipotonia generalizada, evoluindo para espasticidade.
Episódios de acidose láctica com vômitos, dispneia e deterioração neurológica aguda.
Perda de marcos do desenvolvimento (em crianças) ou regressão de habilidades adquiridas.

Exemplo Clínico Conciso:
Paciente de 12 anos, com história de atraso do desenvolvimento neuropsicomotor desde a primeira infância e episódios recorrentes de vômitos, letargia e piora da marcha após infecções banais. Exame atual: criança acamada, com contato visual pobre e resposta verbal monossilábica e lentificada. Não consegue realizar sequências simples de comandos (ex.: "pegue o lápis, coloque sobre o livro"). Apatia marcante. Apresenta ptose palpebral bilateral, oftalmoplegia vertical, disartria grave, distonia generalizada em posturas fixas e espasticidade nos membros. A mãe relata que "ele parece ter esquecido como segurar o videogame" e que "fica horas olhando para a parede sem se interessar por nada".

Neurobiologia e fisiopatologia

A demência na Síndrome de Leigh é a expressão clínica direta de uma crise energética neuronal crônica e progressiva. A fisiopatologia central reside na disfunção da cadeia respiratória mitocondrial, mais comumente nos complexos I, IV ou V, ou na deficiência da piruvato desidrogenase. Esta disfunção leva a:

Deficiência na produção de ATP: Os neurônios, células de alta demanda energética, tornam-se incapazes de manter seus gradientes iônicos, potencial de membrana e funções essenciais como a transmissão sináptica e o transporte axonal.
Acidose láctica: A glicólise anaeróbica compensatória aumenta a produção de lactato, levando à acidose metabólica intracerebral e sistêmica. O lactato é um marcador bioquímico da doença e seu acúmulo contribui para a disfunção neuronal e o edema citotóxico.
Estresse oxidativo: O "vazamento" de elétrons na cadeia respiratória disfuncional gera espécies reativas de oxigênio (radicais livres), que causam dano peroxidativo a lipídios, proteínas e DNA, acelerando a morte celular.
Apoptose: A combinação de falta de energia, acidose e estresse oxidativo ativa vias de morte celular programada (apoptose), levando à perda neuronal seletiva.

Neuropatologia: O achado patognomônico é a necrose esponjosa bilateral e simétrica com desmielinização, proliferação vascular e gliose, afetando preferencialmente o tronco cerebral (especialmente a substância cinzenta periaquedutal), os gânglios da base (núcleos da base), o tálamo e a medula posterior. Estas regiões são metabolicamente muito ativas e, portanto, mais vulneráveis à deficiência energética.

Sistemas de Neurotransmissão: Todos os sistemas são afetados de forma difusa pela falência metabólica. No entanto, há um impacto relativo maior em circuitos que dependem de neurônios com axônios longos e alta necessidade de transporte axonal (como os gânglios da base e suas projeções frontais), explicando a predominância dos sintomas subcorticais e frontais (apatia, bradifrenia, déficit executivo).

Evidências de Neuroimagem: A Ressonância Magnética (RM) de crânio é fundamental. Mostra lesões simétricas, hiperintensas em T2/FLAIR, nos núcleos da base (putâmen, caudado), substância negra, tronco cerebral e cerebelo. A espectroscopia por RM (RM-H) demonstra um pico elevado de lactato no parênquima cerebral e no líquido cefalorraquidiano (LCR), confirmando o erro metabólico.

Genética: É uma doença geneticamente heterogênea. Mais de 75 genes, tanto no DNA nuclear (ex.: SURF1, PDHA1) quanto no DNA mitocondrial (ex.: MT-ATP6, MT-ND), estão associados à SL. O padrão de herança influencia o aconselhamento genético.

Avaliação clínica e diagnóstico diferencial

Achados ao Exame do Estado Mental:

Aparência e comportamento: Paciente frequentemente acamado ou com mobilidade severamente limitada. Bradicinesia e pobreza de movimentos espontâneos. Expressão facial apática (hipomimia).
Fala: Disartria flácida ou espástica. Volume baixo, monotonia, lentificação do ritmo.
Humor e Afeto: Afeto embotado ou apático. Labilidade emocional pode estar presente. Relato subjetivo de depressão é menos comum do que a aparência depressiva.
Pensamento: Lentificação do curso do pensamento. Conteúdo empobrecido. Delírios são atípicos.
Percepção: Alucinações visuais podem ocorrer em fases de piora aguda (encefalopatia metabólica), mas não são um traço estável como na DCL.
Cognição:
- Orientação: Pode estar preservada para pessoa e lugar em fases iniciais, mas a temporal fica comprometida.
- Atenção e Concentração: Severamente prejudicadas. Dificuldade em testes de dígitos, séries-7.
- Memória: Déficit de memória de evocação (melhora com pistas). Memória de trabalho muito afetada.
- Funções Executivas: Comprometimento profundo. Falha em testes como Trail Making B, fluência verbal (fonética pior que categórica), testes de sequenciamento e planejamento.
- Linguagem: Nomeação pode estar relativamente preservada. Fluência verbal reduzida. Compreensão geralmente intacta para comandos simples.
- Habilidades Visuoespaciais: Dificuldade na cópia de desenhos (ex.: cubo de Necker), no teste do relógio.

Instrumentos e Escalas de Avaliação Padronizadas:
Avaliações devem ser adaptadas às limitações motoras e de fala.

Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) / MoCA: Úteis para rastreio, mas subestimam déficits subcorticais e são de difícil aplicação na presença de disartria grave.
Escala de Avaliação de Demência em Parkinson (UPDRS – Parte I – Mentation, Behavior, Mood): Adaptável para avaliar aspectos cognitivos e comportamentais em pacientes com distúrbios do movimento.
Escala de Mattis para Demência (DRS-2): Mais sensível para demências subcorticais, avaliando atenção, iniciação/perseveração, construção, conceituação e memória.
Escalas Funcionais: Como a Escala de Atividades de Vida Diária (AVDs) e a Escala de Atividades Instrumentais de Vida Diária (AIVDs), adaptadas para a dependência grave.
Avaliação Neuropsicológica Abrangente: Padrão-ouro, mas de execução desafiadora, requerendo adaptações.

Diagnóstico Diferencial Estruturado:

Condição	Pontos de Similaridade	Pontos de Diferenciação
Doença de Parkinson com Demência	Bradifrenia, apatia, déficit executivo, alucinações.	Sintomas motores parkinsonianos (tremor de repouso, rigidez) antecedem a demência em anos. Não há acidose láctica ou lesões simétricas no tronco cerebral na RM. É uma alfa-sinucleidopatia.
Demência com Corpos de Lewy (DCL)	Flutuações cognitivas, alucinações visuais, parkinsonismo.	Alucinações visuais são proeminentes, bem formadas e precoces. Flutuações são mais dramáticas. Sensibilidade extrema a neurolépticos. Sem acidose láctica ou padrão típico de RM da SL.
Doença de Huntington	Demência subcortical, coreia, alterações comportamentais.	Coreia é o movimento anormal predominante (vs. distonia na SL). Herança autossômica dominante (gene HTT). Atrofia caudada característica na RM. Sem acidose láctica.
Degeneração Corticobasal	Distonia assimétrica, déficits cognitivos.	Fenômeno do "membro alienígena", apraxia assimétrica marcante. Assimetria clínica e radiológica proeminente.
Leucoencefalopatias Metabólicas (ex.: doença de Krabbe, adrenoleucodistrofia)	Regressão neurológica, déficit cognitivo.	Padrão de desmielinização predominante na substância branca na RM. Perfil bioquímico específico (ex.: elevação de ácidos graxos de cadeia muito longa).
Doenças por Príon (ex.: Doença de Creutzfeldt-Jakob)	Demência rapidamente progressiva, sinais piramidais/extrapiramidais.	Curso muito mais rápido (meses). Mioclonias características. RM com hiperintensidade cortical em "fita" e no putâmen. EEG com complexos periódicos.
Deficiências Vitamínicas (B1, B12)	Encefalopatia, sinais de tronco cerebral (Wernicke).	Resposta dramática à reposição vitamínica. Contexto clínico de desnutrição/alcoholismo. Lesões em RM podem ser semelhantes, mas o tratamento é curativo.

Armadilhas Diagnósticas Comuns:

Atribuir a apatia e o retraimento a uma depressão primária, negligenciando a investigação neurológica e metabólica.
Confundir as flutuações agudas (encefalopatias metabólicas) com um Transtorno Delirium de outra causa, sem investigar a acidose láctica de base.
Suspender a investigação após o achado de "atrofia cerebral inespecífica" na tomografia, sem realizar RM com espectroscopia.
Desconsiderar a SL no adulto por ser considerada uma "doença da infância". Formas de início tardio com apresentação psiquiátrica (depressão, alterações de personalidade) seguida de declínio neurológico são descritas.
Interpretar as alucinações visuais agudas como um primeiro episódio psicótico, sem correlacionar com o contexto de descompensação metabólica.

Condições associadas

A demência na Síndrome de Leigh é, por definição, associada à própria SL. No entanto, é paradigmática de um grupo maior de condições:

Doenças Mitocondriais em Geral: MELAS (Encefalomiopatia Mitocondrial, Acidose Láctica e Episódios tipo AVC), MERRF (Epilepsia Mioclônica com Fibras Vermelhas Rasgadas), NARP (Neuropatia, Ataxia, Retinite Pigmentosa) podem apresentar componentes demenciais em sua evolução.
Erros Inatos do Metabolismo: Diversas desordens do ciclo da ureia, do metabolismo de ácidos orgânicos e de glicólise podem cursar com episódios de encefalopatia aguda e dano cognitivo residual cumulativo, mimetizando uma demência progressiva.
Demências por Causas Metabólicas (conforme Dalgalarrondo, p.796): A SL é um exemplo específico dentro desta categoria ampla, que também inclui distúrbios endócrinos (hipotireoidismo, hiperparatireoidismo) e deficiências vitamínicas (B1, B12, niacina).

Correlação com Manuais Diagnósticos:

DSM-5-TR: Enquadra-se em Transtorno Neurocognitivo Maior Devido a Outra Condição Médica (Síndrome de Leigh). Especificar: Com alteração comportamental (e.g., apatia).
CID-11: A codificação principal seria 8E23.0Z Distúrbios mitocondriais, não especificados. Os sintomas demenciais são codificados com os qualificadores MB24.6 Demência ou MB24.7 Transtorno neurocognitivo leve, e MB24.4 Apatia pode ser adicionado.

Implicações terapêuticas

O manejo é multidisciplinar, paliativo e de suporte, pois não há cura para a disfunção mitocondrial subjacente. O foco está em estabilizar a doença, tratar sintomas e maximizar a qualidade de vida.

Abordagens Farmacológicas:

Cocktails Mitocondriais ("Vitaminas"): Uso empírico de cofatores para tentar melhorar a função da cadeia respiratória. Incluem: Coenzima Q10, riboflavina (B2), tiamina (B1), ácido lipoico, L-carnitina, creatina monoidratada. A evidência de eficácia é limitada e variável.
Controle da Acidose Láctica: Bicarbonato de sódio ou citrato de sódio podem ser usados para corrigir a acidose metabólica grave.
Sintomas Neuropsiquiátricos:
- Apatia: Pode-se tentar estimulantes como o metilfenidato ou agonistas dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), mas com extrema cautela devido ao risco de psicose e agitação.
- Alucinações/Agitação em Fase Aguda: Antipsicóticos atípicos com menor potencial extrapiramidal são preferidos (ex.: quetiapina, clozapina). CUIDADO: Pacientes com doenças mitocondriais podem ter sensibilidade aumentada a efeitos adversos. Deve-se evitar neurolépticos típicos (haloperidol).
- Espasticidade/Distonia: Baclofeno (oral ou intratecal), toxina botulínica para distonia focal, benzodiazepínicos.
- Epilepsia: Presente em muitos casos. Anticonvulsivantes devem ser escolhidos considerando seu perfil de efeitos nas mitocôndrias (evitar ácido valproico, que pode piorar a função mitocondrial; preferir levetiracetam, lamotrigina).

Abordagens Não-Farmacológicas:

Suporte Nutricional: Dieta cetogênica é frequentemente utilizada, pois fornece corpos cetônicos como fonte energética alternativa para o cérebro, contornando parcialmente o defeito metabólico. Pode estabilizar crises e melhorar cognição em alguns casos.
Fisioterapia, Terapia Ocupacional e Fonoaudiologia: Essenciais para manter função, prevenir contraturas, adaptar o ambiente e trabalhar a comunicação.
Suporte Respiratório: Muitos pacientes evoluem com insuficiência respiratória, necessitando de suporte não-invasivo (BIPAP) ou traqueostomia.
Aconselhamento Genético e Suporte Familiar: Fundamental para a família entender a doença, o padrão de herança e os riscos para futuras gestações.

Impacto Prognóstico e na Resposta ao Tratamento:
O prognóstico é reservado. A maioria das formas clássicas de início infantil é fatal dentro de poucos anos. Formas de início mais tardio podem ter uma progressão mais lenta. A demência é progressiva e irreversível. A resposta aos tratamentos sintomáticos é limitada e variável. Intercorrências como infecções são frequentes e podem causar descompensações dramáticas, com perda permanente de funções. O planejamento de cuidados paliativos desde o diagnóstico é uma abordagem ética e recomendada.

Perspectiva do paciente e comunicação clínica

Vivência do Paciente:
Em estágios iniciais, especialmente nas formas juvenis/adultas, o paciente pode ter consciência da perda de habilidades. A lentificação do pensamento é vivida como uma "névoa mental", uma dificuldade em acompanhar conversas ou raciocínios. A apatia é frequentemente descrita pelos familiares como "desinteresse" ou "preguiça", mas o paciente pode relatar uma incapacidade de sentir motivação ou prazer. A perda progressiva da independência, da capacidade de andar, falar e se alimentar é profundamente angustiante. Em fases avançadas, a comunicação direta sobre a vivência subjetiva torna-se impossível, exigindo que a equipe e a família interpretem sinais não-verbais de conforto ou desconforto.

Comunicação Clínica com a Família:

Diagnóstico: Deve ser dado de forma clara, compassiva e realista. Explicar a natureza genética e metabólica da doença, usando analogias como "uma usina de energia celular que não funciona" pode ajudar. É crucial diferenciar de doenças psiquiátricas primárias para evitar estigma e abordagens inadequadas.
Evolução: Discutir a provável trajetória progressiva da doença, incluindo a demência, os distúrbios motores e as complicações respiratórias. Evitar falsas esperanças de cura, mas enfatizar o papel crucial dos cuidados de suporte para conforto e qualidade de vida.
Planejamento: Orientar sobre a necessidade de adaptações domiciliares, suporte nutricional, manejo de secreções e planejamento de crises. Discutir diretivas antecipadas de vontade, especialmente sobre suporte respiratório invasivo.
Suporte Psicossocial: Encaminhar a família para grupos de apoio (raros no Brasil, mas online podem existir), psicoterapia e serviços de assistência social (para acesso a benefícios, cuidados domiciliares).

Impacto Funcional:
O impacto é devastador e global.

Trabalho/Estudo: Incapacitação completa.
Relacionamentos: A família torna-se cuidadora em tempo integral. Relações sociais extrafamiliares desaparecem. O núcleo familiar sofre enorme estresse financeiro, emocional e físico.
Qualidade de Vida: Severamente comprometida. O objetivo dos cuidados muda de "cura" para "conforto, dignidade e minimização do sofrimento".

Perguntas frequentes

1. A demência na Síndrome de Leigh é igual ao Alzheimer?
Não. São doenças completamente diferentes. O Alzheimer é uma doença neurodegenerativa primária, uma "taupatia", que afeta principalmente o córtex e a memória episódica, sendo comum em idosos. A demência na SL é secundária a um erro metabólico mitocondrial, afeta predominantemente regiões subcorticais, causa lentificação e apatia marcantes, e se manifesta principalmente em crianças e jovens.

2. Existe algum remédio que possa parar ou reverter a demência?
Infelizmente, não existe tratamento que reverta ou cure a lesão neuronal na SL. As abordagens atuais visam fornecer suporte metabólico (coquetéis de vitaminas, dieta cetogênica), controlar complicações (acidose, epilepsia) e tratar sintomas (espasticidade, apatia) para melhorar a qualidade de vida e, possivelmente, desacelerar a progressão em alguns casos.

3. Meu filho com SL tem alucinações. Ele está ficando psicótico?
Provavelmente não no sentido de uma esquizofrenia. Alucinações visuais na SL são mais comuns durante episódios de descompensação metabólica (encefalopatia aguda), funcionando como um sintoma de "delirium". Elas também podem ser um efeito colateral de medicações. É um sintoma que deve ser relatado ao médico para investigação da causa e manejo adequado, geralmente com ajuste do suporte metabólico e, se necessário, medicação antipsicótica muito cautelosa.

4. A apatia e a falta de reação do meu familiar significam que ele está deprimido?
É uma distinção crucial. A apatia é um sintoma neurológico, uma perda da motivação, iniciativa e expressão emocional devido à lesão cerebral. A depressão envolve um sofrimento emocional subjetivo (tristeza, desesperança). Na SL, a apatia é extremamente comum, enquanto a depressão clínica é menos frequente. Tratar apatia como depressão com antidepressivos comuns (ISRS) geralmente não funciona. O manejo é diferente e foca em estimulação não-farmacológica e, em alguns casos, medicamentos estimulantes.

5. A Síndrome de Leigh é hereditária? Meus outros filhos podem ter?
Sim, é uma doença genética. O padrão de herança depende do gene afetado: pode ser autossômico recessivo (os pais são portadores saudáveis, risco de 25% para cada gestação), ligado ao X (afeta principalmente homens, herdado da mãe portadora) ou materno (DNA mitocondrial, herdado apenas da mãe). O aconselhamento genético com um geneticista é imperativo para definir o risco preciso para a família.

6. O que esperar da evolução da demência?
Espere um declínio cognitivo e neurológico progressivo, geralmente em degraus, com pioras agudas durante doenças intercorrentes. A comunicação verbal será perdida, seguida pela capacidade de interagir de forma proposital. Os cuidados evoluem para serem totalmente focados em conforto, nutrição, higiene e prevenção de complicações (como pneumonias e escaras).

7. A dieta cetogênica realmente ajuda?
Pode ajudar significativamente em alguns pacientes. Ao fornecer corpos cetônicos como combustível alternativo ao cérebro, ela pode reduzir a frequência de crises metabólicas, melhorar o nível de alerta e, em alguns casos, estabilizar ou modestamente melhorar funções cognitivas. Deve ser implementada e monitorada por uma equipe especializada (neurologista, nutricionista).

8. Como o SUS pode ajudar um paciente com Síndrome de Leigh?
O acesso é desafiador, mas possível. O paciente deve ser referenciado para um Centro de Referência em Doenças Raras (ex.: Instituto da Criança – HC-FMUSP, Instituto de Genética – UFRGS). Através do SUS, pode-se buscar: consultas com neurologista e geneticista, exames (RM, dosagem de lactato), alguns medicamentos (via programas de dispensação excepcional), fisioterapia e fonoaudiologia (no CAPS Infantil ou em ambulatórios de neurologia), e suporte nutricional para dieta especial. A assistência social pode auxiliar no acesso ao BPC-LO (Benefício de Prestação Continuada).

Referências

Dalgalarrondo, P. Psicopatologia e Semiologia dos Transtornos Mentais. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2018.
Cheniaux, E. Manual de Psicopatologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.
Sadock, B.J.; Sadock, V.A.; Ruiz, P. Compêndio de Psiquiatria. 11ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
American Psychiatric Association. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – DSM-5-TR. 5ª ed. revisada. Porto Alegre: Artmed, 2022.
Organização Mundial da Saúde (OMS). Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – CID-11. 2022.
DiMauro, S., & Hirano, M. (2012). Mitochondrial Encephalomyopathies: An Update. Neuromuscular Disorders, 22(4), 323–329.
Lake, N. J., Compton, A. G., Rahman, S., & Thorburn, D. R. (2016). Leigh syndrome: One disorder, more than 75 monogenic causes. Annals of Neurology, 79(2), 190–203.

Conteúdo de referência clínica. Não substitui avaliação profissional individualizada.

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