Definição e conceito
Delirium por síndrome de MELAS é uma condição neuropsiquiátrica caracterizada por um delirium (ou estado confusional agudo) que ocorre como manifestação central ou proeminente da encefalomiopatia mitocondrial com acidose láctica e episódios stroke-like (MELAS). O delirium é uma síndrome psiquiátrica de base orgânica, definida por um rebaixamento do nível de consciência, desorientação temporoespacial, perturbação da atenção e da cognição, que se desenvolve rapidamente (em horas ou poucos dias) e apresenta flutuação diária dos sintomas. Na MELAS, o delirium surge como consequência direta da disfunção metabólica cerebral difusa causada pela falha na produção de energia (ATP) pelas mitocôndrias, associada a eventos isquêmicos cerebrais peculiares (stroke-like episodes).
Na semiologia psiquiátrica, o delirium é categorizado como um transtorno neurocognitivo de origem médica, agudo e transitório, mas potencialmente grave. Distingue-se de outras psicopatologias por sua natureza orgânica e fluctuante. Conceitos adjacentes incluem:
- Síndrome Amnésica: Alteração focal da memória (hipomnésia ou amnésia de fixação), sem o rebaixamento global da consciência e a desorientação marcada do delirium.
- Transtorno Neurocognitivo Major (Demência): Declínio cognitivo progressivo e crônico, sem a flutuação e o início abrupto do delirium.
- Estado de Mal Epilético Não Convulsivo: Pode simular um quadro confusional, mas possui base eletroencefalográfica específica.
Terminologia técnica: Delirium (EN), Estado Confusional Agudo, Síndrome Cerebral Aguda. MELAS (EN: Mitochondrial Encephalomyopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes).
Dados epidemiológicos específicos para delirium na MELAS são escassos devido à raridade da doença de base. A MELAS é uma das síndromes mitocondriais mais frequentes, com prevalência estimada em 1-16 por 100.000. O delirium é uma manifestação comum durante os episódios stroke-like, crises metabólicas ou infecções intercurrentes em pacientes com MELAS, especialmente em adolescentes e adultos jovens, sendo um marcador de gravidade e urgência clínica.
Apresentação clínica
A apresentação clínica do delirium na MELAS combina os sinais cardinais do delirium com os sintomas neurológicos e sistêmicos da doença mitocondrial. O quadro é tipicamente de início abrupto, dentro de horas ou poucos dias, e apresenta oscilação marcada ao longo do dia, com períodos de lucidez intercalados com episódios de confusão profunda, frequentemente exacerbados ao final da tarde e à noite ("sundowning").
Domínio Cognitivo:
- Atenção e Consciência: Rebaixamento leve a moderado do nível de consciência. Capacidade severamente prejudicada para direcionar, focalizar, manter e mudar a atenção. O paciente parece "distante", "alheio" ou "perplexo".
- Orientação: Desorientação alopsíquica, principalmente temporoespacial. O paciente pode não saber onde está, a data, ou reconhecer pessoas familiares.
- Memória: Hipomnésia de fixação (dificuldade para registrar novas informações) e de evocação. Podem ocorrer fenômenos como hipermnésia de evocação (recuperação vívida de memórias antigas) ou ecmnésia (sensação de reviver o passado como presente).
- Pensamento: Curso acelerado, desagregado ou perseverativo. O discurso é ilógico, confuso, incoerente. Podem surgir ideias deliroides (interpretações falsas da realidade, não sistematizadas como na esquizofrenia), frequentemente de conteúdo persecutório ou de misidentificação.
Domínio Perceptivo/Sensório:
- Ilusões e Alucinações: Predominantemente alucinações visuais (ver pessoas, animais ou objetos não presentes). Alucinações auditivas também podem ocorrer. Ilusões (interpretações errôneas de estímulos reales) são comuns, como confundir a equipe médica com familiares ou intrusos.
Domínio Afetivo:
- Labilidade e Exaltação Afetiva: Oscilação rápida e inadequada do humor, com episódios de ansiedade, irritabilidade, euforia ou medo intenso. A perplexidade é um estado afetivo comum.
Domínio Comportamental/Psicomotor:
- Hipermobilidade ou lentificação: O delirium na MELAS pode se apresentar nas formas hiperativa (agitação, inquietação), hipoativa (apatia, retardo psicomotor) ou mista (oscilação entre os dois estados). A forma hipoativa tem prognóstico pior e é frequentemente subdiagnosticada.
- Alterações do Ciclo Vigília-Sono: Inversão do padrão, insônia ou sonolência excessiva.
Sintomas Neurológicos e Somáticos da MELAS concomitantes:
Durante o episódio de delirium, o paciente geralmente apresenta outros sinais da crise MELAS:
- Stroke-like episodes: Déficits neurológicos focais fluctuantes (hemianopsia, paresias, afasia, crises epiléticas).
- Sintomas sistêmicos: Acidose láctica (que pode contribuir para o delirium), fadiga extrema, náuseas, vômitos, cefaleia intensa.
- História pregressa: Presença de outros sinais da MELAS como miopatia, diabetes mellitus, cardiopatia, surdez neurosensorial, baixa estatura.
Exemplos Clínicos Concisos:
- Paciente de 22 anos, com diagnóstico conhecido de MELAS, internado por cefaleia intensa e vômitos. No segundo dia de internação, às 18h, torna-se agitado, aponta para o corredor dizendo ver "monstros", não reconhece sua mãe, afirma estar em sua casa e que os médicos são ladrões. Sua atenção é tão prejudicada que não consegue seguir uma ordem simples. Às 10h da manhã seguinte, está calmo, orientado, mas com memória lacunar para o evento.
- Paciente de 35 anos com MELAS, após uma infecção respiratória, desenvolve lentificação psicomotora progressiva. Parece sonolento, responde monossilabicamente após longos intervalos, não consegue focar em uma conversa. A família relata que "ele parece perdido". Exames revelam acidose láctica significativa. Esta apresentação hipoativa é erroneamente interpretada como depressão inicialmente.
Neurobiologia e fisiopatologia
O delirium na MELAS é um exemplo paradigmático de um delirium de origem metabólica multifatorial, onde a disfunção cerebral difusa resulta de uma crise sistêmica na produção energética celular.
Mecanismos Neurobiológicos Centrais:
- Deficiência de ATP Cerebral: A MELAS é causada principalmente por mutações no gene MT-TL1, levando a defeitos na cadeia respiratoria mitocondrial. Durante crises, a produção de ATP (energia) nas células cerebrais cai drasticamente. Neurônios, especialmente os de alta demanda energética (córtex frontal, tálamo), tornam-se funcionalmente incompetentes. Isso compromete diretamente a atenção sustentada (função pré-frontal), a consciência (sistema reticular ativador e tálamo) e a integração sensório-perceptiva.
- Acidose Láctica: O acúmulo de lactato no sangue e no cérebro (devido ao metabolismo anaeróbico) altera o pH cerebral, interferindo na função neuronal e na neurotransmissão. A acidose contribui para o rebaixamento do nível de consciência e a confusão.
- Stroke-like Episodes: Os eventos isquêmicos peculiares da MELAS não são trombóticos, mas relacionados a defeitos metabólicos na vasculatura cerebral (vasculopatia mitocondrial) e possível excitotoxicidade. A isquemia focal aguda em regiões corticais (occipital, parietal) pode precipitar ou exacerbar o delirium, introduzindo déficits focais (visuais, sensitivos) e alucinações.
- Alterações na Conectividade Cerebral: Evidências de neuroimagem funcional em delirium geral (não específico para MELAS) mostram interrupções na conectividade entre o córtex pré-frontal dorsolateral e o córtex cingulado posterior, e descontinuidades reversíveis no tálamo e sistema reticular ativador. Na MELAS, estas redes são duplamente afetadas: pela deficiência energética global e por lesões focais stroke-like.
- Neurotransmissão: A falha energética compromete a síntese, liberação e recaptação de neurotransmissores. Sistemas particularmente vulneráveis:
- Acetilcolina: Redução colinérgica central é um mecanismo bem estabelecido em delirium de diversas causas. Contribui para desorientação e déficits de atenção.
- Dopamina e Serotonina: Alterações podem explicar a labilidade afetiva, agitação ou apatia.
- Glutamato/GABA: O equilíbrio excitação/inibição é perturbado, potencializando risco de crises epiléticas e alucinações.
Evidências de Neuroimagem e Genética:
- EEG: No delirium por MELAS, o traçado eletrencefalográfico está tipicamente lentificado (ondas theta e delta difusas), refletindo o rebaixamento global da função cortical. Durante stroke-like episodes, podem ser observadas atividades epileptiformes focais.
- RM e PET: A RM cerebral pode mostrar lesões corticais stroke-like (hiperintensidades em T2/FLAIR) não correspondentes a territórios vasculares tradicionais, frequentemente no lobo occipital ou parietal. O PET pode evidenciar hipometabolismo cerebral difuso ou focal.
- Genética: A confirmação diagnóstica da MELAS é molecular, através da identificação da mutação m.3243A>G no DNA mitocondrial (presente em >80% dos casos). Este dado não é específico para o delirium, mas confirma a etiologia de base.
Modelo Explicativo Integrado: O delirium na MELAS surge quando a reserva energética cerebral, já basalmente comprometida pela doença mitocondrial, é sobrecarregada por um estressor (infecção, trauma, cirurgia, outro evento metabólico). Esta "crise energética" leva a uma falha funcional das redes neuronais que sustentam a consciência, atenção e integração perceptiva. A acidose láctica e lesões isquêmicas focais (stroke-like) agem como fatores somatórios, precipitando e moldando a apresentação clínica do delirium. O modelo reforça o princípio clínico de que o delirium na MELAS é multifatorial, mesmo dentro de uma única doença.
Avaliação clínica e diagnóstico diferencial
A avaliação do delirium na MELAS requer uma abordagem dupla: diagnóstico do estado confusional agudo e identificação da crise metabólica/neurológica da doença de base.
Achados ao Exame do Estado Mental:
- Aparência e Comportamento: Agitação incoerente ou lentificação e apatia. Negligência pessoal.
- Atenção: Testes simples como repetir sequências de números ou nomear objetos são falhos. O paciente não sustenta o foco na entrevista.
- Orientação: Erros graves em tempo (data, hora), lugar (hospital, cidade) e pessoa (identidade dos entrevistadores).
- Memória: Dificuldade imediata para registrar três palavras. Amnésia para eventos recentes da internação.
- Linguagem e Pensamento: Discurso incoerente, desorganizado, com perseverações ou aceleração. Ideias deliroides de conteúdo variável.
- Percepção: Alucinações visuais relatadas espontaneamente ou após questionamento. Ilusões frequentes.
- Aspectos Neurológicos: Avaliação concomitante para hemianopsia, paresia, disartria, sinais de crise epilética.
Instrumentos e Escalas de Avaliação Padronizadas:
- Confusion Assessment Method (CAM): Instrumento rápido e válido para diagnóstico de delirium, baseado em 4 critérios: início abrupto e curso fluctuante, atenção prejudicada, pensamento desorganizado e nível de consciência alterado.
- Escala de Delirium de Memorial (MDAS): Avalia a gravidade do delirium em 10 itens, útil para monitorar a evolução.
- Mini-Exame do Estado Mental (MEEM): Pode ser aplicado, mas seu valor é limitado no delirium agudo devido à flutuação; útil para comparar estados de lucidez.
- Monitoramento Metabólico: Gasometria arterial (acidose láctica), lactato sérico, glicemia, função renal/hepática, eletroencefalograma (EEG), imagem cerebral (RM).
Diagnóstico Diferencial Estruturado:
| Condição | Pontos de Diferença do Delirium por MELAS |
|---|---|
| Delirium de Outras Causas Metabólicas (hipoglicemia, insuficiência renal) | Ausência de stroke-like episodes e mutação MT-TL1. História clínica diferente. |
| Delirium Tremens (Abstinência Alcoólica) | EEG tipicamente acelerado (no MELAS é lentificado). Ausência de acidose láctica e sintomas neurológicos focais. |
| Estado de Mal Epilético Não Convulsivo | EEG mostra atividade epileptiforme contínua. O tratamento com antiepiléticos pode resolver o quadro confusional. |
| Transtorno Psicótico Agudo (esquizofrenia, transtorno bipolar) | Ausência de rebaixamento do nível de consciência e desorientação marcada. Início mais insidioso. Pensamento é sistematizado (delírios). |
| Transtorno Neurocognitivo Major (Demência) | Curso crônico e progressivo, sem flutuação diária marcada. Nível de consciência geralmente preservado. |
| Síndrome Amnésica | Alteração focal e predominante da memória, sem o comprometimento global da atenção e consciência. |
Armadilhas Diagnósticas Comuns:
- Subdiagnóstico da Forma Hipoativa: O paciente quieto, apático, "deprimido" pode estar em delirium hipoativo, que tem prognóstico pior. Requer avaliação atenta da atenção e orientação.
- Atribuição a "Psicose": Alucinações e ideias deliroides podem levar ao erro de diagnóstico primário de transtorno psicótico, desviando a busca das causas orgânicas.
- Parada na Primeira Causa Identificada: Como destacado por Dalgalarrondo, "não se deve interromper a investigação quando uma primeira causa tiver sido identificada". Na MELAS, o delirium pode ser precipitado pela acidose láctica e por uma infecção concomitante e por um stroke-like episode. Todos os fatores devem ser abordados.
- Ignorar a Flutuação: Avaliar o paciente apenas em um momento de lucidez (e.g., manhã) pode resultar em não capturar o diagnóstico. A observação longitudinal é crucial.
Condições associadas
O delirium na MELAS não é um transtorno psiquiátrico primário, mas uma manifestação de uma doença médica específica. Portanto, sua ocorrência está intrinsicamente associada à síndrome de MELAS e suas complicações.
Crises e Complicações da MELAS que precipitam Delirium:
- Stroke-like Episodes: A manifestação neurológica mais característica. O delirium frequentemente acompanha ou segue esses eventos isquêmicos.
- Crises Metabólicas com Acidose Láctica Grave: Qualquer situação que aumente o estresse metabólico (infecção, cirurgia, exercício intenso) pode levar a acidose láctica severa, precipitando delirium.
- Crises Epiléticas: Convulsões ou estado de mal epilético não convulsivo podem se apresentar como ou evoluir para um quadro confusional.
- Encefalopatia Mitocondrial Crônica: Um estado de comprometimento cognitivo basal pode servir como terreno fértil, onde estressores menores precipitam um delirium agudo.
Correlações nos Sistemas de Classificação:
- CID-11: O delirium por MELAS seria codificado primariamente como 6D70 Delirium, com a etiologia especificada através de um código adicional para a doença de base (provavelmente 8C43.0 Síndromes de encefalomiopatia mitocondrial). A acidose láctica seria um fator contribuinte adicional.
- DSM-5-TR: Corresponde ao diagnóstico de Delirium (293.0) devido a outra condição médica (a MELAS). Os critérios A (perturbação da atenção e consciência), B (início abrupto e flutuação) e C (perturbação cognitiva adicional) devem ser atendidos, com a etiologia médica claramente estabelecida.
Implicações terapêuticas
O tratamento do delirium por MELAS é urgente, multifocal e requer abordagem multidisciplinar. O objetivo é tratar o estado confusional agudo e, simultaneamente, corrigir os fatores metabólicos e neurológicos da crise MELAS.
Abordagens Farmacológicas para o Delirium:
- Correção da Causa Subjacente: É a intervenção mais crítica. No contexto da MELAS, isso inclui:
- Tratamento da Acidose Láctica: Hidratação vigorosa, consideração de bicarbonato em casos graves, eliminação de fatores precipitantes (infecções).
- Tratamento dos Stroke-like Episodes: Protocolos podem incluir L-Arginina (como vasodilatador), antioxidantes, e manejo de crises epiléticas.
- Suporte Energético: Coquetéis de vitaminas e cofatores mitocondriais (CoQ10, riboflavina, vitamina C, vitamina E) são frequentemente utilizados, embora com evidência variável.
- Sintomáticos para o Delirium:
- Antipsicóticos de Baixa Potência: Utilizados para agitação, alucinações e ideias deliroides. Haloperidol em doses baixas (0,5-2 mg) pode ser considerado, mas com cautela devido ao risco de efeitos extrapiramidais. Quetiapina ou Olanzapina em doses baixas são alternativas com menor risco motor, mas monitorar metabolismo.
- Agentes Colinérgicos: Não são primeira linha, mas em delirium associado a hipofunção colinérgica clara, pode-se considerar.
- Evitar Benzodiazepínicos: Podem exacerbam a confusão e são geralmente contraindicados, exceto para manejo específico de abstinência ou convulsões.
Abordagens Não-Farmacológicas (Fundamentais):
- Suporte Ambiental e de Comunicação: Ambiente calmo, iluminação adequada (evitar escuro total), presença de familiar conhecido. Comunicação clara, simples e repetitiva.
- Reorientação: Reorientação constante, mas não confrontadora, sobre tempo, lugar e situação.
- Estimulação Cognitiva Adequada: Atividades simples e estruturadas durante períodos de lucidez, evitando sobrecarga ou isolamento.
- Prevenção de Complicações: Monitorar hidratação, nutrição, mobilidade (prevenção de quedas) e função intestinal.
Impacto Prognóstico e na Resposta ao Tratamento:
- Prognóstico do Delirium: O delirium na MELAS é um marcador de gravidade da crise metabólica/neurológica. Sua resolução geralmente acompanha a correção dos fatores precipitantes (acidose, stroke-like episode). O delirium hipoativo tem prognóstico pior e maior associação com mortalidade.
- Resposta ao Tratamento: A resposta é variável. O tratamento do delirium é sintomático enquanto a causa metabólica é abordada. A melhora do delirium pode ser rápida com a correção da acidose láctica, mas pode persistir se lesões cerebrais stroke-like foram significativas.
- Impacto no Curso da MELAS: Episódios repetidos de delirium sugerem doença mais grave e podem contribuir para declínio cognitivo acumulado (transtorno neurocognitivo leve ou major) ao longo da vida.
Perspectiva do paciente e comunicação clínica
Como o paciente tipicamente vivencia e descreve o fenômeno:
O paciente em delirium por MELAS experimenta um estado de confusão angustiante e fragmentação da realidade. Durante os episódios, pode sentir:
- "Estar perdido em um lugar familiar": Desorientação espacial intensa.
- "Ver coisas que não estão lá": Alucinações visuais podem ser vividas como realidades incontestáveis, causando terror ou fascínio.
- "Não conseguir pensar direito": Sensação subjetiva de que os pensamentos estão embaralhados, acelerados ou bloqueados.
- "Lembrar-se de coisas do passado como se fossem agora": Fenômenos de ecmnésia.
- Alternância entre "clareza" e "nuvem": Percepção da flutuação diária, com períodos de lucidez que contrastam com episódios de confusão.
Após a resolução, o paciente frequentemente tem amnésia lacunar para os eventos do período de delirium, o que pode ser fonte de perplexidade ou ansiedade.
Orientações para comunicação com paciente e família:
-
Durante o Delirium (para familiares e equipe):
- Não confrontar: Não argumentar que as alucinações ou ideias deliroides são falsas. Use abordagens de validação ("eu sei que isso é real para você") e redirecionamento ("vamos focar em algo aqui comigo").
- Presença constante: A presença de um familiar calmo e conhecido é um dos fatores mais estabilizadores.
- Comunicação simples: Use frases curtas, instruções claras, repita informações básicas (nome, lugar) sem cansar o paciente.
- Ambiente seguro: Mantenha o ambiente seguro, removendo objetos potencialmente perigosos.
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Após a Resolução (para paciente e família):
- Explicação clara da causa: Explicar que o estado confusional foi causado por uma "crise de energia" no cérebro devido à doença MELAS, não por uma "doença mental" primária.
- Normalizar a experiência: Informar que alucinações e confusão são sintomas comuns em crises metabólicas cerebrais.
- Plano de ação para crises futuras: Educar a família sobre sinais precoces de delirium (alteração no comportamento, confusão) e protocolo de ação (buscar atendimento para correção metabólica).
- Apoio psicológico: O episódio pode ser traumático. Oferecer acompanhamento psicológico para lidar com o medo de novas crises.
Impacto Funcional (trabalho, relacionamentos, qualidade de vida):
- Trabalho/Educação: Episódios de delirium incapacitam totalmente o paciente durante sua ocorrência. Crises repetidas podem levar a perda de emprego ou dificuldade de progressão educacional.
- Relacionamentos: A família vive sob estresse constante, com medo de novas crises. O paciente pode desenvolver ansiedade antecipatória. A comunicação durante os episódios pode ser difícil e frustrante.
- Qualidade de Vida: O delirium é uma experiência perturbadora. A imprevisibilidade das crises na MELAS pode levar a uma qualidade de vida reduzida, com limitação de atividades e dependência aumentada. O manejo proativo (prevenção de infecções, monitoramento metabólico) é crucial para minimizar este impacto.
Perguntas frequentes
1. O delirium na MELAS é uma "psicose"?
Não. O delirium é um transtorno neurocognitivo de origem médica, caracterizado por rebaixamento da consciência e desorientação. As alucinações e ideias deliroides são sintomas secundários à disfunção cerebral global. Psicoses primárias (como esquizofrenia) não apresentam esse rebaixamento do nível de consciência e têm curso diferente.
2. Por que o paciente tem momentos de lucidez e outros de confusão intensa?
A flutuação diária ("oscilação quanto à gravidade ao longo de um dia") é uma característica cardinal do delirium. Reflete a instabilidade dinâmica da função cerebral durante a crise metabólica. Fatores como fadiga, redução de estímulos ambientais à noite ("sundowning") e variações nos parâmetros metabólicos (lactato) contribuem para essa variação.
3. O delirium na MELAS pode deixar sequelas cognitivas permanentes?
Cada episódio de delirium, especialmente se prolongado ou grave, pode contribuir para um declínio cognitivo acumulado. Lesões cerebrais dos stroke-like episodes podem ser permanentes. Portanto, episódios repetidos de delirium podem evoluir para um Transtorno Neurocognitivo Major (demência) na MELAS.
4. Qual é o maior risco durante um episódio de delirium?
O maior risco é subdiagnosticar ou negligenciar a causa metabólica/neurológica de base. O delirium é um sintoma de uma crise grave na MELAS. O risco imediato também inclui complicações do estado confusional: quedas, autoagressão, aspiração, desidratação.
5. Há medicamentos específicos para prevenir o delirium na MELAS?
Não há medicamento específico para prevenir o delirium. A prevenção consiste em manejo proativo da MELAS: evitar fatores precipitantes (infecções, estresse metabólico), manter suporte mitocondrial (vitaminas/cofatores conforme protocolo), e monitorar parâmetros metabólicos. O tratamento rápido de qualquer crise MELAS é a melhor prevenção.
6. A forma "calma" (hipoativa) do delirium é menos grave?
Não. A forma hipoativa (com apatia e lentificação) é frequentemente mais grave e tem prognóstico pior. Ela é mais difícil de identificar, pode ser confundida com depressão, e está associada a maior mortalidade. Requer a mesma urgência diagnóstica e terapêutica.
7. O EEG é necessário para diagnosticar o delirium na MELAS?
O EEG é uma ferramenta valiosa. No delirium por MELAS, ele tipicamente mostra lentificação difusa (ondas lentas), que confirma o rebaixamento cerebral global. Além disso, pode detectar atividade epileptiforme associada aos stroke-like episodes. Não é obrigatório para o diagnóstico clínico de delirium, mas auxilia na avaliação integral.
8. Como a família deve agir se suspeitar de delirium em um paciente com MELAS?
A ação deve ser imediata:
- Buscar atendimento médico urgente (pronto-socorro, contato com médico assistente).
- Informar claramente sobre a mudança abrupta no comportamento e cognição.
- Relatar todos os sintomas concomitantes (cefaleia, vômitos, fraqueza focal, convulsões).
- Manter o paciente em ambiente seguro e calmo até a chegada do atendimento.
- Não administrar medicamentos psiquiátricos por conta própria.
Referências
- Dalgalarrondo, P. Psicopatologia e Semiologia dos Transtornos Mentais. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2018.
- Cheniaux, E. Manual de Psicopatologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.
- Sadock, B.J.; Sadock, V.A.; Ruiz, P. Compêndio de Psiquiatria. 11ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
- American Psychiatric Association. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – DSM-5-TR. 5ª ed. texto revisado. Porto Alegre: Artmed, 2022.
- World Health Organization. International Classification of Diseases – ICD-11. 2022.
- Trzepacz, P.T.; Meagher, D.J.; Wise, M.G. Delirium. In: Levenson, J.L. (Ed.). The American Psychiatric Association Publishing Textbook of Psychosomatic Medicine and Consultation-Liaison Psychiatry. 3rd ed. Washington, DC: American Psychiatric Association Publishing, 2019.
- Hirano, M.; Pavlakis, S.G. Mitochondrial Myopathy, Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like Episodes (MELAS): Current Concepts. Journal of Child Neurology, 1994.
Conteúdo de referência clínica. Não substitui avaliação profissional individualizada.
