Delirium por doença de Wilson

Definição e conceito

Delirium por doença de Wilson é um quadro de síndrome confusional aguda, caracterizado por um rebaixamento do nível de consciência e perturbações cognitivas difusas, diretamente causado pelos efeitos neurotóxicos do acúmulo de cobre no sistema nervoso central na doença de Wilson (degeneração hepatolenticular). Na semiologia psiquiátrica, enquadra-se como um Delirium devido a outra condição médica (segundo o DSM-5-TR) ou como um Delirium de origem metabólica/tóxica (CID-11). Distingue-se de transtornos neurocognitivos (demências) por seu início agudo ou subagudo, curso flutuante e, crucialmente, por sua potencial reversibilidade com o tratamento adequado da doença de base.

A doença de Wilson é um erro inato do metabolismo do cobre, de herança autossômica recessiva, causada por mutações no gene ATP7B no cromossomo 13. A deficiência na proteína transportadora leva à deposição patológica de cobre no fígado, córnea (anel de Kayser-Fleischer), rins e, de forma crítica para a psiquiatria, em núcleos da base e córtex cerebral. O quadro neuropsiquiátrico pode ser a apresentação inicial em até 30-40% dos casos, precedendo ou mascarando as manifestações hepáticas. O delirium representa uma das formas de apresentação mais graves e agudas, frequentemente desencadeada por fatores precipitantes (infecções, descompensação hepática, uso de neurolépticos) em um cérebro já vulnerável pela intoxicação crônica por cobre.

Epidemiologicamente, a doença de Wilson é rara, com prevalência estimada de 1:30.000 a 1:50.000. Não há dados precisos sobre a incidência de delirium como manifestação de apresentação, mas sabe-se que sintomas psiquiátricos (incluindo mudanças de personalidade, depressão, psicose e comprometimento cognitivo) ocorrem na maioria dos pacientes em algum momento da evolução. O delirium tende a ocorrer em fases mais avançadas da neurotoxicidade, mas pode ser o evento que leva ao diagnóstico.

Apresentação clínica

A apresentação clínica do delirium por doença de Wilson segue os critérios gerais da síndrome confusional, mas com nuances e sinais de alerta para sua etiologia específica. Como descrito nas fontes, o delirium é marcado por um início agudo (horas a dias) e um curso flutuante, com piora vespertina e noturna ("sundowning").

Domínio Cognitivo:

• Atenção e Consciência: Perturbação cardinal. O paciente apresenta capacidade reduzida para direcionar, focalizar, manter e mudar a atenção. O nível de consciência está rebaixado, variando da letargia à agitação, com desorientação temporoespacial marcante. Um paciente pode não saber o local onde está, o dia da semana ou confundir identidades.
• Memória: Prejuízo evidente, especialmente na memória de fixação (amnésia anterógrada). O paciente é incapaz de reter novas informações, como o nome do examinador ou uma lista de palavras. A memória remota também pode estar comprometida.
• Linguagem e Pensamento: O discurso torna-se ilógico e confuso. Pode haver perseveração, incoerência e dificuldade na nomeação. O pensamento é desorganizado, podendo ser permeado por ideias deliroides (não sistematizadas) e ilusões (interpretações errôneas de estímulos reais).

Domínio Perceptivo:

• Alucinações: São frequentes, quase sempre visuais (formas, animais, pessoas), podendo ser também táteis ou auditivas. São tipicamente vívidas e contribuem para o medo e a agitação.

Domínio Afetivo e Comportamental:

• Labilidade e Exaltação Afetiva: O humor pode oscilar rapidamente entre perplexidade, ansiedade, irritabilidade e euforia inadequada.
• Alterações Psicomotoras: Podem ocorrer dois subtipos: o hiperativo (agitação, inquietação, vocalizações) e o hipoativo (apatia, lentificação, sonolência), sendo este último frequentemente subdiagnosticado. Na doença de Wilson, podem estar sobrepostos a sinais neurológicos como tremor, distonia, rigidez ou disartria.

Exemplo Clínico Conciso:
Um homem de 25 anos, previamente saudável, é trazido ao PS pela família por mudança de comportamento aguda nas últimas 48h. Está agitado, olha fixamente para o canto do quarto dizendo ver "insetos rastejando". Alterna momentos de agressividade verbal com períodos de sonolência e confusão. Não consegue dizer a data ou o nome do hospital. Ao exame, apresenta discurso levemente disártrico e um tremor grosseiro e irregular das mãos ao estendê-las. A família relata que, nos últimos meses, ele vinha apresentando queda no rendimento acadêmico, irritabilidade e um episódio de icterícia discreta.

Neurobiologia e fisiopatologia

A fisiopatologia do delirium na doença de Wilson é dupla: envolve a neurotoxicidade direta do cobre e os mecanismos fisiopatológicos gerais do delirium, que se superpõem em um cérebro vulnerável.

1. Neurotoxicidade do Cobre: O acúmulo de cobre nos núcleos da base (especialmente putâmen e globo pálido), tálamo, córtex cerebral e cerebelo gera estresse oxidativo, disfunção mitocondrial, alteração na neurotransmissão e, eventualmente, morte neuronal e gliose. Esta lesão difusa, mas com predileção por circuitos fronto-subcorticais, cria o substrato anatômico para as alterações cognitivas, comportamentais e motoras.

2. Fisiopatologia do Delirium (Modelo Neuroquímico): Como apontado por Dalgalarrondo, o delirium está associado a uma deficiência relativa no sistema colinérgico (hipoatividade das vias de acetilcolina) e a uma hiperatividade das vias dopaminérgicas. O cobre pode interferir diretamente na função de enzimas relacionadas à síntese de neurotransmissores. A disfunção colinérgica, crucial para atenção e memória, explica déficits cognitivos. A hiperdopaminergia contribui para os sintomas psicóticos (alucinações, agitação). Além disso, ocorre uma resposta aberrante ao estresse, com hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal e liberação de citocinas inflamatórias, que podem ser exacerbadas por uma eventual insuficiência hepática associada.

3. Conectividade Cerebral: Estudos de neuroimagem funcional, como citado nas fontes, mostram interrupções na conectividade cerebral durante o delirium, particularmente entre o córtex pré-frontal dorsolateral (executivo) e o córtex cingulado posterior (rede de modo padrão), bem como descontinuidades em estruturas como o tálamo (estação de retransmissão sensorial) e o sistema reticular ativador (vigilância). Na doença de Wilson, estas redes já estão comprometidas pela deposição de cobre, tornando o cérebro excepcionalmente suscetível a insultos adicionais (infecção, drogas, desequilíbrios metabólicos).

A disfunção cerebral no delirium é potencialmente reversível se a causa for tratada. No caso da doença de Wilson, a quelação do cobre pode levar à melhora significativa ou remissão completa do quadro neuropsiquiátrico, incluindo o delirium, especialmente se o diagnóstico for precoce. No entanto, lesões neuronais estabelecidas podem deixar sequelas cognitivas.

Avaliação clínica e diagnóstico diferencial

Achados ao Exame do Estado Mental:
A avaliação deve seguir uma abordagem estruturada:

• Nível de Consciência e Atenção: Testar com sequências de dias da semana ao contrário, subtrações seriadas de 7, ou pedir para citar meses do ano de trás para frente. A instabilidade é característica.
• Orientação: Avaliar para tempo, lugar e pessoa. A desorientação é um achado central.
• Memória: Testar memória imediata (repetir 3 palavras), de curto prazo (relembrar as palavras após 5 minutos com distração) e remota (eventos históricos ou pessoais).
• Pensamento e Percepção: Observar a lógica do discurso. Perguntar ativamente sobre experiências sensoriais incomuns ("Tem visto algo diferente? Ouvido vozes?"). Investigar a presença de ilusões.
• Exame Neurológico Focado: Procurar sinais motores extrapiramidais (tremor de repouso ou postural, rigidez em roda denteada, bradicinesia, distonia), disartria, disfagia, instabilidade postural e sinal de Kayser-Fleischer ao exame com lâmpada de fenda (anel corneoescleral de coloração dourada-acastanhada).

Instrumentos e Escalas:

• Confusion Assessment Method (CAM): Padrão-ouro para triagem de delirium. Avalia início agudo, curso flutuante, desatenção, pensamento desorganizado e alteração do nível de consciência.
• Escala de Delirium de Memorial (MDAS): Útil para quantificar a gravidade e monitorar a evolução.
• Mini-Exame do Estado Mental (MEEM) ou MoCA: Para documentar o comprometimento cognitivo global, mas com limitações no delirium agudo devido à flutuação e à desatenção.

Diagnóstico Diferencial Estruturado:

Condição	Pontos de Distinção do Delirium por Doença de Wilson
Delirium por outras causas (infecção, metabólica, tóxica)	Ausência de sinais neurológicos específicos da DW (anel de KF, distonia, disartria). História familiar negativa. Exames laboratoriais (ceruloplasmina, cobre urinário) normais.
Transtorno Neurocognitivo (Demência)	Início insidioso e progressivo, sem flutuação diária marcante. Nível de consciência preservado até fases avançadas. Ausência de sinais motores típicos da DW em outras demências.
Esquizofrenia ou Transtorno Psicótico Agudo	Consciência clara, atenção e orientação preservadas. Sintomas psicóticos sistematizados e duradouros. Ausência de flutuação e de sinais neurológicos. Déficits cognitivos, se presentes, são estáveis.
Transtorno Depressivo com Sintomas Psicóticos	Humor deprimido predominante e persistente. Lentificação psicomotora pode mimetizar delirium hipoativo, mas a atenção e orientação estão relativamente preservadas.
Abstinência Alcoólica (Delirium Tremens)	História de uso pesado de álcool. Sinais de hiperatividade autonômica (taquicardia, sudorese, hipertensão) proeminentes. Tremor fino e generalizado, diferente do tremor grosseiro/ distônico da DW.
Encefalite Autoimune ou Infecciosa	Pode apresentar sintomas psiquiátricos prodrômicos e alteração do nível de consciência. Exames de LCR e RM cerebral são cruciais para diferenciação. Sinais motores podem ser semelhantes.

Armadilhas Diagnósticas Comuns:

1. Atribuir sintomas psiquiátricos a um transtorno primário: O paciente jovem com alteração de comportamento, psicose ou déficit cognitivo pode ser diagnosticado erroneamente com esquizofrenia ou depressão, atrasando por anos o diagnóstico da DW.
2. Subestimar o delirium hipoativo: A forma apática e sonolenta pode ser confundida com depressão ou simples cansaço, especialmente se os sinais neurológicos forem sutis.
3. Ignorar a história familiar: A doença é autossômica recessiva. A ausência de história familiar não a exclui, mas sua presença é um forte indício.
4. Não realizar o exame com lâmpada de fenda: O anel de Kayser-Fleischer está presente em >95% dos casos com manifestações neurológicas e é patognomônico. Sua ausência não exclui o diagnóstico, mas sua presença o fortalece enormemente.

Condições associadas

O delirium na doença de Wilson não é um fenômeno isolado. Ele frequentemente coexiste ou surge sobre um espectro mais amplo de comprometimento neuropsiquiátrico:

• Transtornos do Humor: Episódios depressivos maiores são muito comuns, podendo preceder o diagnóstico. Episódios maníacos ou hipomaníacos também são descritos.
• Transtornos Psicóticos: Sintomas psicóticos (delírios, alucinações) podem ocorrer independentemente do delirium, configurando um quadro semelhante à esquizofrenia.
• Alterações de Personalidade: Irritabilidade, impulsividade, desinibição e apatia são mudanças comuns que podem ser erroneamente atribuídas a causas psicológicas.
• Comprometimento Cognitivo Leve ou Demência: Um declínio cognitivo progressivo, especialmente em funções executivas e memória, pode estabelecer-se como um transtorno neurocognitivo devido à DW.
• Doença Hepática: Desde elevações assintomáticas de transaminases até cirrose descompensada e insuficiência hepática fulminante. A disfunção hepática pode, por si só, precipitar um delirium (encefalopatia hepática), que se soma ao efeito neurotóxico direto do cobre.

Correlações nos manuais:

• DSM-5-TR: O diagnóstico principal seria Delirium devido a outra condição médica (Doença de Wilson) (código baseado na condição médica). Os sintomas psiquiátricos concomitantes podem ser registrados como Transtorno depressivo induzido por outra condição médica ou Transtorno psicótico induzido por outra condição médica.
• CID-11: O código principal seria para a Doença de Wilson (5C64.0). O delirium pode ser especificado como uma manifestação. Alternativamente, pode-se usar Delirium devido a doença metabólica (6D70.0).

Implicações terapêuticas

O tratamento é duplo: tratamento específico da doença de Wilson e manejo sintomático e de suporte do delirium.

1. Tratamento Específico da Doença de Wilson (Quelação/Redução da Absorção):

• Agentes Quelantes: D-penicilamina (primeira linha tradicional, mas com perfil de efeitos adversos significativo, incluindo piora neurológica inicial em alguns casos) e Trientina (dicloridrato de trietilenotetramina), geralmente melhor tolerada. Removem o cobre depositado nos tecidos.
• Zinco (Acetato ou Sulfato): Induz a síntese de metalotioneína intestinal, que liga o cobre da dieta e impede sua absorção. Usado como terapia de manutenção ou primeira linha em casos pré-sintomáticos ou com sintomas puramente hepáticos.
• Dieta: Restrição a alimentos ricos em cobre (fígado, mariscos, cogumelos, chocolate amargo, castanhas).

2. Manejo do Delirium e Sintomas Psiquiátricos:

• Suporte Geral e Ambiental: Medidas não-farmacológicas são fundamentais. Orientação frequente, presença de familiar, ambiente calmo e iluminado, manutenção do ciclo sono-vigília, correção de déficits sensoriais (óculos, aparelho auditivo).
• Tratamento da Agitação/Psiose: Antipsicóticos atípicos em baixas doses são preferíveis (ex.: risperidona, olanzapina, quetiapina). Evitar antipsicóticos típicos (haloperidol) devido ao maior risco de efeitos extrapiramidais, que podem piorar os sintomas neurológicos da DW. A resposta pode ser variável e a sensibilidade a efeitos adversos, maior.
• Abordagem da Hiperatividade Dopaminérgica/Deficiência Colinérgica: Inibidores da acetilcolinesterase (donepezila, rivastigmina) têm sido estudados para delirium de outras etiologias com base no modelo colinérgico, mas não há evidência robusta para seu uso de rotina no delirium por DW. Seu uso deve ser considerado apenas em contextos de pesquisa ou refratariedade extrema, com cautela.

Impacto Prognóstico: O diagnóstico e tratamento precoces da doença de Wilson são os fatores prognósticos mais importantes. O delirium, sendo um marcador de gravidade, indica a necessidade de intervenção urgente. Com a quelação adequada, o delirium pode reverter completamente, e muitos sintomas psiquiátricos melhoram significativamente. O atraso no diagnóstico leva a lesão neuronal irreversível, com sequelas cognitivas, motoras e psiquiátricas permanentes, além do risco de morte por falência hepática.

Perspectiva do paciente e comunicação clínica

Vivência do Paciente: A experiência é frequentemente aterradora e fragmentada. O paciente pode ter flashes de lucidez intercalados com períodos de confusão profunda, alucinações vívidas e medo. A memória do episódio é geralmente pobre ou em "retalhos". A sensação é de perda de controle, despersonalização ("não era eu") e intensa perplexidade. Sintomas motores como tremor e dificuldade para falar aumentam a frustração e o isolamento.

Comunicação com a Família:

1. Explicar a Doença: Usar linguagem acessível: "É como se o corpo do seu familiar não conseguisse eliminar um mineral, o cobre, que está intoxicando o cérebro e o fígado. A confusão (delirium) é um sintoma grave dessa intoxicação."
2. Esclarecer a Reversibilidade: Oferecer esperança realista: "É uma doença tratável. O tratamento visa tirar esse cobre em excesso. A confusão pode melhorar muito com o tratamento correto."
3. Orientar sobre o Delirium: Explicar o curso flutuante: "É normal ele estar mais lúcido de manhã e muito confuso à noite. Não é fingimento." Ensinar medidas de conforto: falar calmamente, identificar-se, não confrontar delírios, garantir segurança física.
4. Apoio no SUS/CAPS: Orientar que o tratamento da DW é de alto custo e disponível pelo SUS através de programas de medicamentos excepcionais. O acompanhamento psiquiátrico pode ser feito em CAPS III (que atende casos graves), em conjunto com o manejo clínico-neurológico em ambulatório especializado. A ABP e a Associação Brasileira de Neurologia têm protocolos que facilitam o acesso.

Impacto Funcional: O episódio de delirium é incapacitante, impedindo qualquer atividade laboral, acadêmica ou de autocuidado. A doença em si, antes do diagnóstico, frequentemente já causou declínio no desempenho, conflitos relacionais e perda de qualidade de vida. O diagnóstico, apesar de difícil, pode ser um marco para a reconstrução funcional com o tratamento adequado.

Perguntas frequentes

1. O delirium por doença de Wilson é igual a uma "loucura" comum?
Não. É um sintoma de uma doença orgânica específica, como febre é um sintoma de uma infecção. Tem causa física (acúmulo de cobre no cérebro) e é potencialmente reversível com o tratamento da causa, ao contrário de muitos transtornos psiquiátricos primários.

2. Se meu familiar tem alucinações e delírios, isso não é esquizofrenia?
Os sintomas podem ser muito semelhantes, mas a presença de alteração do nível de consciência (estar "fora do ar", desorientado), flutuação ao longo do dia e, principalmente, sinais neurológicos (tremor, dificuldade para falar) ou hepáticos apontam para uma causa orgânica como a doença de Wilson. A esquizofrenia não cursa com desorientação ou flutuação do sensório.

3. O tratamento é apenas com remédios para "acalmar" a agitação?
Absolutamente não. Os antipsicóticos são apenas um paliativo temporário para os sintomas mais perturbadores. O tratamento essencial e que muda o curso da doença é a quelação do cobre (com penicilamina ou trientina) ou o bloqueio de sua absorção (com zinco). Sem isso, o quadro tenderá a piorar.

4. O anel nos olhos (Kayser-Fleischer) sempre está presente?
Na forma neurológica/psiquiátrica da doença, ele está presente em mais de 95% dos casos. Sua ausência não descarta totalmente o diagnóstico, mas a torna menos provável. Sua presença é um sinal extremamente forte. O exame deve ser feito por um oftalmologista com lâmpada de fenda.

5. A doença tem cura?
Ela tem controle, não cura no sentido de eliminar a causa genética. O tratamento é vitalício. Com a terapia adequada e adesão rigorosa, a pessoa pode ter uma vida normal, com regressão dos sintomas neurológicos e psiquiátricos e prevenção de danos futuros.

6. Quais exames confirmam o diagnóstico?
A combinação de: Ceruloplasmina sérica baixa (em ~85-90% dos casos), cobre urinário de 24h elevado, cobre livre sérico (não ligado à ceruloplasmina) elevado e, em alguns casos, biópsia hepática mostrando alto teor de cobre. O anel de Kayser-Fleischer ao exame com lâmpada de fenda é um sinal físico confirmatório. O teste genético (identificação de mutações no gene ATP7B) é definitivo, mas nem sempre acessível.

7. Por que é importante o diagnóstico precoce?
Porque o dano neurológico e hepático causado pelo cobre é progressivo e, após um certo ponto, torna-se irreversível. Diagnosticar e tratar antes que lesões graves se estabeleçam permite uma recuperação completa ou quase completa. O atraso leva a incapacidades permanentes e risco de morte.

8. O paciente com delirium por DW pode ser internado em uma enfermaria psiquiátrica comum?
A internação em enfermaria clínica ou neurológica é geralmente mais adequada inicialmente, devido à necessidade de investigação de causas orgânicas, monitorização clínica e manejo dos possíveis distúrbios metabólicos/hepáticos. Após a estabilização do quadro agudo e confirmação diagnóstica, o acompanhamento pode ser compartilhado entre psiquiatria, neurologia e hepatologia, podendo ocorrer em hospitais gerais ou, para manejo dos sintomas psiquiátricos residuais, em CAPS.

Referências

• American Psychiatric Association. (2022). Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – Texto Revisado (DSM-5-TR). (5ª ed. rev.). Artmed.
• Cheniaux, E. Manual de Psicopatologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.
• Dalgalarrondo, P. Psicopatologia e Semiologia dos Transtornos Mentais. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2018.
• Berman, B. D. & Jog, M. S. (2022). Wilson Disease. In Neurology in Clinical Practice. Bradley & Daroff.
• Rodrigues, T. M., et al. (2019). Doença de Wilson: Abordagem Diagnóstica e Terapêutica – Consenso da Sociedade Brasileira de Hepatologia. Arquivos de Gastroenterologia, 56(2).
• World Health Organization. (2019). International Classification of Diseases, 11th Revision (ICD-11).
• Baird, R. A., & Bohnen, N. I. (2015). Delirium. In Kaufman’s Clinical Neurology for Psychiatrists. Elsevier.

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Conteúdo de referência clínica. Não substitui avaliação profissional individualizada.