Definição e epidemiologia
A seleção de antipsicótico baseada no perfil de receptores é uma estratégia farmacológica clínica que utiliza o conhecimento das afinidades de ligação de um fármaco a diferentes sistemas de receptores neuronais (dopaminérgicos, serotoninérgicos, histaminérgicos H1, muscarínicos M1, adrenérgicos α1 e α2) para prever sua eficácia, perfil de efeitos adversos e, consequentemente, para individualizar a escolha do medicamento para um paciente específico. Esta abordagem representa um avanço em relação à classificação binária entre antipsicóticos típicos (de primeira geração) e atípicos (de segunda geração), reconhecendo que fármacos dentro da mesma classe frequentemente se distinguem por diferenças sutis em sua interação com sistemas de neurotransmissores. A prática clínica demonstra que a resposta individual e a tolerabilidade a agentes psicotrópicos são influenciadas por fatores genéticos e ambientais, tornando impreciso o prognóstico de resposta a um único fármaco para todos os pacientes com um mesmo diagnóstico. Portanto, a identificação de características clínicas e biológicas que possam prever a resposta a um determinado perfil farmacodinâmico é um objetivo central da psiquiatria de precisão, embora ainda em desenvolvimento.
Epidemiologicamente, o uso de antipsicóticos é amplo. A esquizofrenia, indicação primária, tem uma prevalência mundial ao longo da vida de cerca de 0.3-0.7%, sem diferenças significativas entre os sexos, embora o início seja tipicamente mais precoce em homens. No Brasil, estima-se que mais de 2 milhões de pessoas vivam com o transtorno. No entanto, os antipsicóticos são prescritos para uma gama de condições muito além da esquizofrenia, incluindo transtorno bipolar, depressão resistente, transtornos de personalidade, agitação em demências (com restrições), transtorno de estresse pós-traumático e síndromes psicóticas induzidas por substâncias. Dados do Sistema Único de Saúde (SUS) mostram um aumento significativo na dispensação de antipsicóticos atípicos na última década, refletindo sua ampla adoção. O curso clínico da condição tratada é o principal fator de risco para necessidade de terapia prolongada, mas a suscetibilidade individual a efeitos adversos específicos (como ganho de peso, sedação ou efeitos extrapiramidais) é modulada pelo perfil de receptores do fármaco escolhido.
Etiopatogenia e neurobiologia
A etiopatogenia dos transtornos que respondem a antipsicóticos é multifatorial, envolvendo uma complexa interação entre vulnerabilidade genética, alterações neurobiológicas precoces no desenvolvimento cerebral e fatores psicossociais desencadeadores. Modelos neurobiológicos centrais incluem a hipótese dopaminérgica (hiperatividade mesolímbica para sintomas positivos e hipofunção mesocortical para sintomas negativos e cognitivos) e a hipótese glutamatérgica (disfunção do receptor NMDA). No entanto, a eficácia clínica dos antipsicóticos está fundamentalmente ligada à sua capacidade de modular sistemas de neurotransmissores específicos.
A ação antipsicótica primária está historicamente correlacionada com o antagonismo ou antagonismo parcial do receptor de dopamina D2 no sistema mesolímbico. Estudos pioneiros, como citado no Compêndio, demonstraram que "a eficácia terapêutica dos medicamentos antipsicóticos tem forte correlação com suas afinidades pelo receptor D2". Receptores D3 e D4, considerados "D2-similares", também podem contribuir para os efeitos. No entanto, o bloqueio isolado de D2 está fortemente associado a efeitos adversos extrapiramidais (EPS) e hiperprolactinemia.
O perfil de receptores dos antipsicóticos atípicos expandiu este entendimento. O antagonismo simultâneo de receptores serotoninérgicos 5-HT2A é um marcador distintivo da maioria dos atípicos. Este bloqueio, particularmente no núcleo estriado, parece modular a atividade dopaminérgica, mitigando os EPS e possivelmente contribuindo para a melhora de sintomas negativos e afetivos. Ações em outros subtipos de receptores de serotonina (como 5-HT1A, 5-HT2C, 5-HT7) estão sendo investigadas por seu papel na modulação do humor, cognição e efeitos metabólicos.
Os efeitos adversos, por sua vez, são largamente preditos pela afinidade por outros sistemas receptores:
- Receptores Histaminérgicos H1: O antagonismo potente no H1 está fortemente correlacionado com sedação, sonolência e aumento do apetite/ganho de peso.
- Receptores Muscarínicos M1 (Colinérgicos): O antagonismo muscarínico causa efeitos anticolinérgicos como boca seca, visão turva, constipação, retenção urinária, prejuízo da memória e taquicardia. Pode, contudo, reduzir o risco de EPS.
- Receptores Adrenérgicos α1: O bloqueio α1-adrenérgico está associado a hipotensão ortostática, tonturas, reflexo taquicárdico compensatório e sedação.
- Receptores Adrenérgicos α2: O antagonismo α2 pode aumentar a liberação de noradrenalina, com potencial efeito ativador, mas também interferir na regulação da pressão arterial.
Achados de neuroimagem em esquizofrenia mostram alterações volumétricas em estruturas como hipocampo, amígdala e córtex pré-frontal, mas a relação direta com a resposta a perfis receptores específicos ainda não está estabelecida. A genética farmacogenômica busca identificar polimorfismos em genes codificadores de receptores (ex.: DRD2, HTR2A) e enzimas do citocromo P450 que possam prever resposta e tolerabilidade, mas sua aplicação na prática clínica de rotina ainda é limitada.
Quadro clínico
O quadro clínico alvo do tratamento com antipsicóticos é diverso, indo além dos sintomas psicóticos clássicos. A escolha baseada no perfil de receptores visa abordar não apenas a psicopatologia central, mas também sintomas associados e minimizar o sofrimento causado pelos efeitos adversos.
Domínio dos Sintomas Psicóticos Positivos: Inclui delírios, alucinações (especialmente auditivas), pensamento desorganizado e comportamento gravemente desorganizado ou catatônico. A resposta a estes sintomas está mais ligada ao antagonismo D2. Pacientes com agitação psicomotora aguda podem se beneficiar inicialmente de antipsicóticos com perfil sedativo (alta afinidade por H1 e α1).
Domínio dos Sintomas Negativos e Cognitivos: Inclui embotamento afetivo, alogia (pobreza do discurso), avolia (perda de volição), anedonia e déficits em atenção, memória de trabalho e funções executivas. Antipsicóticos com antagonismo 5-HT2A/D2 balanceado, agonismo parcial 5-HT1A ou menor antagonismo D2 estriatal são teoricamente mais favoráveis, embora a eficácia seja modesta. Antipsicóticos com forte antagonismo colinérgico podem piorar a cognição.
Domínio dos Sintomas Afetivos: Em transtornos esquizoafetivos, bipolar ou depressão com características psicóticas, o perfil do antipsicótico é crucial. Alguns antipsicóticos (como quetiapina, lurasidona, aripiprazol) possuem indicação formal para depressão maior ou episódios depressivos do transtorno bipolar, frequentemente associados a ações serotoninérgicas (5-HT1A, 5-HT7) e noradrenérgicas. A clozapina tem efeito estabilizador do humor documentado.
Domínio dos Efeitos Adversos: É aqui que o perfil receptor se torna diretamente visível ao clínico:
- Síndrome Metabólica (ganho de peso, dislipidemia, resistência à insulina): Fortemente associada a antagonismo H1 e 5-HT2C.
- Sedação: Ligada principalmente ao antagonismo H1 e α1.
- Efeitos Extrapiramidais (EPS) e Discinesia Tardia: Risco maior com antagonismo D2 estriatal potente e seletivo, e menor com antagonismo 5-HT2A concomitante ou antagonismo muscarínico.
- Hiperprolactinemia: Resulta do bloqueio D2 na adeno-hipófise. Antipsicóticos com baixa penetração periférica ou agonismo parcial D2 causam menos elevação.
- Efeitos Anticolinérgicos: Boca seca, constipação, turvação visual, comprometimento cognitivo, associados ao bloqueio M1.
- Hipotensão Ortostática e Tonturas: Relacionadas ao bloqueio α1-adrenérgico.
- Aumento do Intervalo QT: Mecanismo complexo, frequentemente relacionado ao bloqueio do canal de potássio hERG, não diretamente a um perfil receptor clássico.
Avaliação e diagnóstico
A seleção baseada no perfil de receptores pressupõe um diagnóstico psiquiátrico preciso, estabelecido através de uma avaliação abrangente.
Entrevista Clínica e Exame do Estado Mental: A anamnese deve detalhar a fenomenologia psicopatológica (sintomas positivos, negativos, afetivos, cognitivos), curso da doença, resposta prévia a medicamentos (eficácia e efeitos adversos intoleráveis), história médica geral e hábitos de vida. O exame do estado mental documenta a presença e gravidade dos sintomas-alvo.
Avaliação de Risco e Comorbidades: É mandatório avaliar fatores de risco para efeitos adversos antes de escolher o fármaco: histórico pessoal ou familiar de diabetes, dislipidemia, doença cardiovascular (orienta contra perfis metabólicamente adversos); risco de quedas em idosos (orienta contra perfis com forte bloqueio α1); queixas cognitivas prévias (orienta contra anticolinérgicos potentes); história de EPS ou discinesia (orienta para antipsicóticos com menor risco).
Exames Complementares: Não existem exames para definir o perfil receptor ideal. Exames são usados para monitorar a segurança:
- Basal: Peso, IMC, circunferência abdominal, pressão arterial, glicemia de jejum, perfil lipídico, prolactina, ECG (especialmente se risco cardíaco ou uso de fármacos que prolongam QT).
- Monitoramento Contínuo: Peso e parâmetros metabólicos devem ser reavaliados periodicamente (ex.: 3 meses após início, depois anualmente). Prolactina se houver sintomas (galactorreia, amenorreia, disfunção sexual).
Diagnóstico Diferencial: A escolha do antipsicótico depende do diagnóstico de base. Condições com sintomas psicóticos ou de desregulação que podem responder a antipsicóticos incluem:
- Esquizofrenia e Transtornos do Espectro da Esquizofrenia
- Transtorno Bipolar (episódios maníacos/mistos ou depressivos)
- Depressão Maior com características psicóticas ou resistente
- Transtorno Delirante
- Transtornos de Personalidade (ex.: Borderline) com sintomas psicóticos transitórios
- Agitação e psicose na Doença de Alzheimer (uso com extrema cautela)
- Transtorno de Estresse Pós-Traumático
- Síndromes Psicóticas Induzidas por Substâncias
Armadilhas Diagnósticas: Tratar sintomas isolados sem um diagnóstico claro; subestimar comorbidades médicas que contraindicam certos perfis (ex.: glaucoma de ângulo fechado e anticolinérgicos); não investigar o uso de substâncias que podem interagir farmacodinamicamente (ex.: depressores do SNC potencializam sedação).
Tratamento farmacológico
O algoritmo terapêutico baseia-se primeiramente no diagnóstico e na fase da doença (aguda vs. manutenção), utilizando o perfil de receptores para refinar a escolha dentro das opções de primeira linha.
Princípios Gerais: A decisão é individualizada, considerando "fatores relacionados ao paciente", incluindo diagnóstico, condições médicas, história de resposta a fármacos, atitude em relação a medicamentos e aversão a efeitos colaterais específicos. Não existe uma abordagem única.
Mecanismo de Ação e Perfis Receptores de Classes Principais:
-
Antipsicóticos Típicos (1ª Geração): Ex.: Haloperidol, Clorpromazina.
- Perfil Receptor: Antagonistas potentes e seletivos do receptor D2. Possuem afinidade variável, mas geralmente menor, por outros receptores (α1, H1, M1). O haloperidol é relativamente "puro" no bloqueio D2.
- Implicações Clínicas: Eficácia robusta para sintomas positivos. Alto risco de EPS, discinesia tardia e hiperprolactinemia. Sedação e efeitos autonômicos variam (mais altos na clorpromazina devido a bloqueio α1 e H1).
-
Antipsicóticos Atípicos (2ª Geração): Grupo heterogêneo onde o perfil receptor é fundamental para a escolha.
- Risperidona/Paliperidona: Alto antagonismo D2 e 5-HT2A. Antagonismo α1 e α2 moderado, H1 fraco. Perfil: Eficaz para sintomas positivos, menor risco de EPS que típicos em doses baixas, mas risco dose-dependente. Risco moderado de hiperprolactinemia e disfunção sexual. Pouco sedativo em doses baixas.
- Olanzapina: Antagonismo potente em 5-HT2A, D2, H1, M1 moderado, α1. Perfil: Eficaz para sintomas positivos, negativos e agitação. Baixo risco de EPS. Alto risco de síndrome metabólica (H1, 5-HT2C) e sedação (H1). Efeitos anticolinérgicos.
- Quetiapina: Afinidade moderada-baixa por múltiplos receptores (α1, α2, H1, 5-HT2A), antagonismo D2 muito fraco e transitório. Perfil: Sedação pronunciada (H1, α1). Baixíssimo risco de EPS e hiperprolactinemia. Eficácia em transtornos de humor (ação noradrenérgica/serotoninérgica). Risco metabólico moderado.
- Ziprasidona: Antagonismo 5-HT2A > D2, agonismo parcial 5-HT1A, inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina. Perfil: Baixo risco metabólico e de sedação. Risco moderado de EPS. Pode prolongar intervalo QT. Perfil ativador.
- Aripiprazol: Agonista parcial D2 e 5-HT1A, antagonista 5-HT2A. Perfil: "Estabilizador dopaminérgico". Baixo risco de EPS, sedação, metabólico e hiperprolactinemia. Pode causar agitação/insônia inicial. Eficaz no espectro bipolar.
- Clozapina: Antagonismo amplo: 5-HT2A, D4, D1, α1, α2, H1, M1. Baixa afinidade por D2. Perfil: Eficácia superior na esquizofrenia resistente. Baixo risco de EPS. Alto risco de agranulocitose, síndrome metabólica, sedação, hipotensão, sialorreia (agonismo muscarínico M4). Requer monitoramento hematológico obrigatório.
Dose e Titulação: A dose deve ser a mínima eficaz. A titulação é guiada pela resposta clínica e tolerabilidade. O bloqueio ótimo de receptores D2 para eficácia antipsicótica está estimado entre 60-80%. Níveis acima disso aumentam o risco de EPS sem benefício adicional.
Monitoramento: Baseado no perfil de risco do fármaco escolhido. Para todos: monitorar peso, circunferência abdominal, pressão arterial. Conforme o perfil: glicemia/lipídios (especialmente olanzapina, clozapina), prolactina (risperidona), ECG (ziprasidona), hemograma (clozapina).
Situações Especiais:
- Idosos: Maior sensibilidade a efeitos adversos. Preferir agentes com menor afinidade por α1 (menos hipotensão/queda), menor afinidade anticolinérgica (menor risco de delírio, prejuízo cognitivo) e menor sedação. Iniciar com doses muito baixas. Aripiprazol, risperidona em dose baixa são frequentemente escolhidos.
- Gestação e Lactação: Decisão complexa risco-benefício. Atypical são geralmente preferidos, mas dados de segurança são limitados. A clozapina deve ser evitada devido ao risco de agranulocitose no neonato. Consultar protocolos específicos (como os do Ministério da Saúde).
- Comorbidades Clínicas:
- Obesidade/Diabetes: Evitar olanzapina, clozapina. Preferir aripiprazol, ziprasidona, lurasidona.
- Doença Cardiovascular/Arritmias: Cautela com ziprasidona (QT) e fármacos com forte bloqueio α1 (hipotensão).
- Doença de Parkinson/PSP: Evitar antipsicóticos típicos. A quetiapina e a clozapina são as opções preferidas devido ao baixo risco de EPS.
- Contexto Brasileiro: O SUS, através da RENAME (Relação Nacional de Medicamentos Essenciais), disponibiliza vários antipsicóticos (haloperidol, clorpromazina, risperidona, olanzapina, quetiapina, aripiprazol, clozapina). O acesso a alguns fármacos mais novos (lurasidona, brexpiprazol) pode ser limitado no setor público. As diretrizes da ABP (Associação Brasileira de Psiquiatria) e do CFM orientam a prática clínica nacional.
Tratamento não farmacológico
O tratamento farmacológico é uma parte integrante, mas não exclusiva, do manejo. Intervenções psicossociais são fundamentais para a recuperação funcional.
- Psicoterapias: A Terapia Cognitivo-Comportamental para Psicose (TCCp) é eficaz no manejo de sintomas residuais, delírios e alucinações persistentes. A terapia familiar psicoeducacional reduz as recaídas e melhora a adesão. Treinamento de habilidades sociais ajuda no déficit funcional.
- Reabilitação Psicossocial: Programas de reabilitação profissional, treino de habilidades de vida diária e intervenções com suporte de pares são essenciais para a inclusão social. Os CAPS (Centros de Atenção Psicossocial) são a base desta abordagem no SUS.
- Procedimentos Biológicos: A Eletroconvulsoterapia (ECT) é indicada em casos graves, catatonia ou depressão psicótica resistente. A Estimulação Magnética Transcraniana (TMS) tem indicações mais específicas. A clozapina permanece como a principal intervenção farmacológica para a esquizofrenia resistente.
Manejo clínico prático
Início do Tratamento: A escolha do antipsicótico na primeira crise deve considerar o perfil de efeitos adversos e as comorbidades do paciente. Um jovem com risco metabólico familiar pode se beneficiar de um perfil metabolicamente neutro (ex.: aripiprazol), enquanto um paciente agitado e insone pode necessitar inicialmente de um agente mais sedativo (ex.: olanzapina ou quetiapina), com possível transição posterior.
Troca de Medicação: Indicada por ineficácia após dose e tempo adequados (4-6 semanas) ou intolerabilidade a efeitos adversos. A troca deve ser guiada pelo perfil receptor: trocar de um agente metabólicamente adverso (olanzapina) para um neutro (aripiprazol) em caso de ganho de peso significativo; trocar de um agente com alto risco de EPS (risperidona em dose alta) para um de baixo risco (quetiapina) em caso de acatisia incapacitante.
Combinação de Antipsicóticos: Geralmente não recomendada como estratégia de primeira linha devido ao aumento do risco de efeitos adversos sem evidência robusta de superioridade. Pode ser considerada em casos resistentes, buscando perfis complementares, mas sempre após otimização da monoterapia, especialmente com clozapina.
Resistência ao Tratamento: Define-se como falta de resposta a pelo menos dois antipsicóticos de diferentes classes, em dose e tempo adequados. A clozapina é o tratamento de escolha para esquizofrenia resistente. Seu perfil receptor único (baixa afinidade por D2, amplo bloqueio serotoninérgico e outros) sublinha a importância de ir além do simples bloqueio D2.
Monitoramento da Resposta: Utilizar escalas validadas (ex.: PANSS, CGI) para avaliar objetivamente a melhora. A remissão é definida como melhora sustentada e significativa dos sintomas, permitindo a recuperação funcional. O monitoramento de efeitos adversos deve ser proativo e contínuo.
Perspectiva do paciente e comunicação clínica
Para o paciente, o início de um antipsicótico é frequentemente marcado por medo, estigma e preocupação com efeitos colaterais. A experiência subjetiva dos efeitos adversos (sedação, ganho de peso, acatisia, disfunção sexual) é um dos principais determinantes da não-adesão.
Psicoeducação: O médico deve explicar, em linguagem acessível, a relação entre o medicamento, seus efeitos no cérebro e os sintomas. É útil explicar o perfil receptor de forma simples: "Este medicamento age principalmente nas ideias delirantes e alucinações (ação no sistema D2), mas pode causar um pouco de sonolência no início (ação no sistema H1). Vamos monitorar seu peso porque alguns remédios podem aumentar o apetite (ação no H1 e 5-HT2C)". Envolver a família no processo é crucial.
Impacto Funcional: O objetivo final não é apenas a redução de sintomas, mas a melhora da qualidade de vida, capacidade de trabalho, estudo e relacionamentos. Efeitos adversos como embotamento emocional, ganho de peso ou disfunção sexual podem ser tão incapacitantes quanto os sintomas da doença.
Estratégias para Adesão: Escolher, sempre que possível, um fármaco cujo perfil de efeitos adversos seja menos aversivo para aquele paciente específico. Utilizar formulações de depósito (injetáveis de longa ação) quando a não-adesão é um problema central. Estabelecer uma aliança terapêutica forte, onde o paciente se sinta ouvido em suas queixas sobre os efeitos colaterais.
Perguntas frequentes
1. Por que um antipsicótico que funciona para uma pessoa pode não funcionar para outra, mesmo com o mesmo diagnóstico?
A resposta individual é influenciada por fatores genéticos (que afetam a densidade de receptores e a metabolização do fármaco), diferenças neurobiológicas subtis na doença, comorbidades médicas e psicológicas, e interações com o ambiente. O perfil de receptores ideal pode variar entre indivíduos.
2. É verdade que antipsicóticos "atípicos" são sempre melhores e têm menos efeitos colaterais que os "típicos"?
Não é uma regra absoluta. A classificação em "típico" e "atípico" é simplista. Alguns atípicos (como a olanzapina) têm um perfil de efeitos colaterais graves (metabólicos) que podem ser piores que os de um típico em dose baixa. A escolha deve ser individualizada, baseada no perfil de receptores e nos riscos específicos do paciente.
3. Por que alguns antipsicóticos causam muito ganho de peso e outros não?
Isso está diretamente ligado ao seu perfil de receptores. Os que têm forte antagonismo dos receptores de histamina (H1) e serotonina (5-HT2C) no hipotálamo tendem a aumentar o apetite e reduzir a saciedade, levando ao ganho de peso. Fármacos com baixa afinidade por esses receptores (ex.: aripiprazol, ziprasidona) têm risco metabólico muito menor.
4. Meu parente idoso com demência ficou muito sonolento e desequilibrado com o antipsicótico. Por quê?
Idosos são extremamente sensíveis aos efeitos sedativos (bloqueio H1) e à hipotensão ortostática (bloqueio α1). Muitos antipsicóticos, mesmo em doses baixas, podem causar esses efeitos, aumentando o risco de quedas e fraturas. Por isso, seu uso em idosos com demência é restrito e requer monitorização rigorosa.
5. O que significa "esquizofrenia resistente ao tratamento" e qual a solução?
Define-se como falta de resposta adequada a pelo menos dois antipsicóticos diferentes, usados em dose e tempo suficientes. A principal solução farmacológica é a clozapina, um antipsicótico com um perfil de receptores único, que demonstrou superior eficácia nesses casos, apesar de seus riscos específicos (como a agranulocitose, que exige monitoramento de sangue regular).
6. Posso parar o antipsicótico quando me sentir bem?
Não. A interrupção abrupta ou sem supervisão médica é a principal causa de recaída na esquizofrenia e em outros transtornos psicóticos. O tratamento geralmente precisa ser mantido por longos períodos, muitas vezes por anos ou indefinidamente, para prevenir novas crises. A decisão de reduzir ou descontinuar deve ser sempre discutida com o psiquiatra.
7. Por que alguns antipsicóticos pioram a minha agitação no início do tratamento?
Alguns perfis receptores, especialmente os de agonismo parcial (como o aripiprazol) ou aqueles com menor sedação, podem causar uma ativação interna (acatisia) ou piora transitória da ansiedade e agitação. Isso geralmente é manejado com ajuste de dose, titulação mais lenta ou uso temporário de medicamentos adjuvantes.
8. O médico pode escolher o antipsicótico com base nos meus exames de sangue?
Ainda não de forma rotineira. A farmacogenética (estudo de genes que influenciam a resposta a medicamentos) é uma área promissora, mas ainda não possui marcadores suficientemente robustos para guiar a escolha inicial do antipsicótico na prática clínica diária. Os exames são usados principalmente para monitorar a segurança (glicemia, lipídios, função hepática) e, no caso da clozapina, para prevenir efeitos graves.
Referências
- Sadock, B.J.; Sadock, V.A.; Ruiz, P. Compêndio de Psiquiatria: Ciência do Comportamento e Psiquiatria Clínica. 11ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
- American Psychiatric Association. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – DSM-5-TR. Porto Alegre: Artmed, 2022.
- Organização Mundial da Saúde. Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – CID-11. Genebra: OMS, 2022.
- Associação Brasileira de Psiquiatria (ABP). Diretrizes para o tratamento da esquizofrenia. 2020.
- Ministério da Saúde do Brasil. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). 2022.
- Stahl, S.M. Psicofarmacologia: Bases Neurocientíficas e Aplicações Práticas. 5ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.
Conteúdo de referência clínica. Não substitui avaliação profissional individualizada.
