Definição e epidemiologia
A estratégia de "acrescentar, não substituir" é um princípio de manejo farmacológico em psiquiatria aplicado a pacientes que apresentam resposta insuficiente (resposta parcial) ou resistência ao tratamento inicial. Consiste na adição de um segundo agente psicotrópico (ou uma intervenção não farmacológica) ao regime terapêutico em curso, ao invés de descontinuar o primeiro fármaco e substituí-lo por outro em um processo sequencial. Esta abordagem contrasta com a estratégia de "substituição", que é geralmente preferível após uma falha terapêutica completa ou intolerância significativa ao primeiro agente.
A resistência ao tratamento não é um diagnóstico formal nos sistemas DSM-5-TR ou CID-11, mas sim um especificador clínico ou um modificador de curso aplicável a diversos transtornos psiquiátricos, como Transtorno Depressivo Maior (TDM), Transtornos Psicóticos (ex.: Esquizofrenia), Transtorno Bipolar e Transtornos de Ansiedade. A posição nosológica é, portanto, transversal, referindo-se à resposta inadequada a intervenções consideradas padrão-ouro para cada condição.
Dados epidemiológicos precisos sobre a prevalência da resistência ao tratamento são variáveis conforme o transtorno. No Transtorno Depressivo Mairo, estima-se que cerca de 30-40% dos pacientes não atinjam remissão com um primeiro antidepressivo adequadamente prescrito e com adesão. Na esquizofrenia, aproximadamente 40% dos pacientes tratados com antipsicóticos de primeira linha continuam a apresentar sintomas positivos significativos. Dados brasileiros específicos são escassos, mas a realidade do Sistema Único de Saúde (SUS), com limitações de acesso a toda a gama de medicamentos e psicoterapias, pode potencialmente elevar essas taxas devido a atrasos no início do tratamento ou dificuldades de titulação de dose.
Os principais fatores de risco para o desenvolvimento de resistência incluem: início tardio do tratamento, gravidade inicial do quadro, presença de comorbidades psiquiátricas (ex.: abuso de substâncias, transtornos de personalidade) e clínicas, história familiar de resistência, e baixa adesão ao tratamento. O curso clínico esperado em casos de resistência é marcado por cronicidade, maior prejuízo funcional, aumento no número de internações e maior utilização de serviços de saúde, além de um impacto significativo na qualidade de vida do paciente e de sua família.
Etiopatogenia e neurobiologia
A resistência ao tratamento é um fenômeno multifatorial, sem uma única causa identificável. Modelos etiológicos atuais integram componentes genéticos, neurobiológicos, psicossociais e relacionados ao próprio tratamento.
Do ponto de vista genético, polimorfismos em genes que codificam enzimas do citocromo P450 (que metabolizam fármacos), transportadores de membrana e alvos receptoriais (ex.: receptores de serotonina, dopamina) podem influenciar a farmacocinética e a farmacodinâmica dos medicamentos, levando a respostas variáveis.
Na neurobiologia, a resistência está frequentemente associada a alterações em sistemas de neurotransmissão que vão além do desequilíbrio singular. Por exemplo, na depressão resistente, envolvem-se não apenas os sistemas serotoninérgico e noradrenérgico, mas também disfunções no sistema dopaminérgico (relacionado à motivação e prazer), glutamatérgico (neuroplasticidade) e no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal (resposta ao estresse). Na esquizofrenia resistente, teorias apontam para uma possível predominância de anormalidades no sistema glutamatérgico, além da hiperatividade dopaminérgica mesolímbica.
Achados de neuroimagem em pacientes resistentes mostram frequentemente alterações estruturais e funcionais mais pronunciadas. Em depressão resistente, observa-se com maior frequência redução de volume no hipocampo, córtex pré-frontal e giro do cíngulo anterior, além de padrões de conectividade funcional alterados em redes relacionadas à regulação emocional. Em psicoses resistentes, há evidências de anormalidades mais extensas na substância branca e em circuitos fronto-temporais.
Fatores psicológicos e sociais são igualmente críticos. Trauma precoce, estressores crônicos, baixo suporte social, cognições disfuncionais enraizadas e dinâmicas familiares adversas podem perpetuar os sintomas e minar a eficácia dos tratamentos biológicos. A presença de transtornos de personalidade de base, como o Borderline, pode complicar enormemente a resposta farmacológica.
Quadro clínico
O quadro clínico central do paciente considerado "resistente" ou "de resposta parcial" é a persistência de sintomas-alvo significativos, apesar de um tratamento considerado adequado em dose e duração. As manifestações variam conforme o transtorno de base:
- No Transtorno Depressivo Maior (TDM) resistente: O paciente pode relatar melhora parcial (ex.: menos choro, mas persistência da anedonia e da fadiga). Sintomas como humor deprimido, anedonia, desesperança, alterações cognitivas ("brain fog") e sintomas somáticos (distúrbios do sono, apetite) permanecem em um grau que causa sofrimento ou prejuízo. É comum a presença de ansiedade comórbida elevada.
- Na Esquizofrenia resistente: Persistem sintomas positivos como delírios e alucinações, muitas vezes de forma atenuada, mas ainda impactantes. Sintomas negativos (embotamento afetivo, alogia, avolição) e cognitivos (déficits de atenção, memória de trabalho) são frequentemente os mais refratários.
- No Transtorno Bipolar: Pode manifestar-se como depressão bipolar não responsiva a estabilizadores de humor e antipsicóticos atípicos, ou como ciclagem rápida não controlada.
- Nos Transtornos de Ansiedade: A persistência de evitamento fóbico, preocupação excessiva ou ataques de pânico, apesar do tratamento de primeira linha.
Um especificador diagnóstico crucial do DSM-5-TR para o TDM é "com características de resistência ao tratamento", que deve ser anotado após a falha de pelo menos dois ensaios com antidepressivos de classes diferentes, em dose e tempo adequados.
Avaliação e diagnóstico
A avaliação do paciente com aparente resistência ao tratamento é um processo meticuloso que deve preceder qualquer decisão de adicionar medicamentos. O objetivo é distinguir resistência verdadeira de pseudo-resistência.
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Entrevista Clínica e Anamnese:
- Histórico Terapêutico Detalhado: Listar todos os fármacos usados, doses máximas atingidas, duração de cada ensaio (mínimo de 4-8 semanas para antidepressivos, por exemplo), resposta obtida (parcial/completa) e razão da descontinuação (efeitos adversos, falta de eficácia).
- Aderência Real: Investigar de forma não julgadora os padrões de uso. Perguntar sobre esquecimentos, suspensões intencionais por efeitos colaterais ou por sentir-se melhor.
- Diagnóstico Reavaliado: Confirmar o diagnóstico primário e rastrear ativamente comorbidades (TDAH, transtornos de personalidade, uso de substâncias) que possam mimetizar ou agravar a resistência.
- Condições Clínicas: Investigar doenças como hipotireoidismo, apneia do sono, dor crônica, que podem causar ou exacerbar sintomas psiquiátricos.
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Exame do Estado Mental: Buscar sinais de condições não totalmente tratadas: labilidade afetiva, pensamento paranóide residual, prejuízo cognitivo leve. Avaliar o insight sobre a doença e o tratamento.
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Escalas e Instrumentos: Utilizar escalas validadas para quantificar a resposta e definir "resposta parcial". No Brasil, são comuns:
- Depressão: Escala de Hamilton para Depressão (HAM-D), Inventário de Depressão de Beck (BDI).
- Ansiedade: Escala de Hamilton para Ansiedade (HAM-A).
- Psicose: Escala das Síndromes Positiva e Negativa (PANSS).
- Funcionamento: Escala de Avaliação Global do Funcionamento (EGF).
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Exames Complementares:
- Laboratoriais: Hemograma, perfil metabólico, função tireoidiana (TSH, T4 livre), vitamina B12, ácido fólico, para excluir causas orgânicas.
- Níveis Séricos de Fármacos: Úteis em medicamentos com janela terapêutica definida (ex.: lítio, alguns antipsicóticos como a clozapina) ou para confirmar adesão.
- Neuroimagem (TC ou RM de crânio): Indicada em casos de início atípico, alterações neurológicas ao exame ou refratariedade inexplicada, para excluir lesões estruturais.
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Diagnóstico Diferencial e Armadilhas:
- Pseudo-resistência por dose/tempo inadequados: A armadilha mais comum.
- Má adesão: Frequente e subestimada.
- Interações medicamentosas: Outros fármacos (ex.: anti-hipertensivos, corticoides) podem interferir na eficácia ou causar sintomas psiquiátricos.
- Comorbidades não tratadas: Transtorno de Personalidade Borderline pode simular uma depressão refratária.
- Diagnóstico incorreto: Um Transtorno Bipolar Tipo II tratado apenas como depressão unipolar tenderá à resistência.
Tratamento farmacológico
O algoritmo para o manejo da resistência começa com a otimização do tratamento em curso (aumento de dose, se tolerado) antes de se considerar adição ou substituição. Conforme destacado no Compêndio, "a escolha entre mudar de um tratamento inicial único para um novo tratamento único (em oposição a acrescentar um segundo tratamento ao primeiro) baseia-se na história de tratamento anterior do paciente, no grau de benefício alcançado com o tratamento inicial e na preferência do paciente".
A Estratégia de "Acrescentar" (Potenciação ou Combinação) é particularmente indicada quando:
- O paciente obteve benefício parcial com o primeiro agente.
- O primeiro agente foi bem tolerado.
- Há urgência em obter uma resposta mais completa.
- O paciente teme perder o ganho já conquistado com a troca.
Principais Estratégias de Acrescentar Documentadas (com exemplos):
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No TDM Resistente:
- Potenciação com Litio: Estratégia clássica e com boa evidência para potencializar antidepressivos.
- Potenciação com Antipsicóticos Atípicos: Aripiprazol, quetiapina, risperidona e brexpiprazol são aprovados para depressão resistente. Agem modulando sistemas dopaminérgico e serotoninérgico.
- Combinação de Antidepressivos: Adicionar um antidepressivo de mecanismo complementar (ex.: adicionar bupropiona [noradrenérgico/dopaminérgico] a um ISRS). Requer cuidado com interações (ex.: risco de síndrome serotoninérgica).
- Adição de Hormônios Tireoidianos (T3): A tri-iodotironina pode potencializar a resposta a antidepressivos, mesmo em pacientes eutireoideos.
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Na Esquizofrenia Resistente:
- Clozapina: É o tratamento de escolha para esquizofrenia resistente. Se houver resposta parcial à clozapina, pode-se considerar a adição de um segundo antipsicótico (ex.: aripiprazol) ou de um estabilizador de humor (ex.: lamotrigina, especialmente para sintomas depressivos ou de desregulação).
- Combinação de Antipsicóticos: Prática comum, mas com evidência limitada. Deve ser feita com cautela devido ao aumento do risco de efeitos adversos, especialmente metabólicos e extrapiramidais.
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No Transtorno Bipolar:
- Combinação de Estabilizadores de Humor: Litio + valproato; ou adição de um antipsicótico atípico a um estabilizador de base.
- Adição de Antidepressivos: Deve ser feita com extrema cautela e sempre associada a um estabilizador de humor/antipsicótico para minimizar o risco de virada maníaca.
Vantagens da Combinação (conforme o Compêndio):
- Trabalhar em cima da resposta existente, "o que pode ser menos desmoralizante".
- Possibilidade de que as combinações "produzam novos mecanismos que nenhum agente pode proporcionar sozinho" (sinergia farmacodinâmica).
Limitações e Riscos da Combinação:
- Aumento da complexidade do regime, podendo reduzir a adesão.
- Aumento do risco de efeitos adversos e interações medicamentosas.
- Dificuldade em atribuir benefícios ou reações adversos a um fármaco específico: "é possível que o clínico não consiga determinar se foi apenas o segundo fármaco ou a combinação dos dois que resultou em sucesso terapêutico ou em um efeito adverso específico".
- Maior custo.
Contexto Brasileiro: O RENAME (Relação Nacional de Medicamentos Essenciais) do SUS oferece várias opções para estratégias de acréscimo, como lítio, valproato, alguns antipsicóticos atípicos (risperidona, quetiapina) e a clozapina. No entanto, o acesso a outros fármacos com indicação formal para resistência (ex.: aripiprazol, brexpiprazol) pode ser limitado no setor público, sendo frequentemente restrito a Centros de Atenção Psicossocial (CAPS) de maior complexidade ou mediante ações judiciais. As Diretrizes da Associação Brasileira de Psiquiatria (ABP) alinham-se com as internacionais, recomendando a otimização e a potenciação antes da troca em casos de resposta parcial.
Tratamento não farmacológico
A abordagem do paciente resistente deve ser invariavelmente multimodal. Conforme o Compêndio, "estudos demonstraram que os resultados da terapia combinada [psicoterapia e farmacoterapia] são superiores aos de qualquer uma das duas isoladamente".
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Psicoterapias com Evidência:
- Terapia Cognitivo-Comportamental (TCC) para Depressão/Ansiedade Resistente: Foca na identificação e modificação de crenças disfuncionais e padrões comportamentais que perpetuam os sintomas, mesmo sob medicação.
- Terapia Comportamental Dialética (DBT): Fundamental para pacientes com Transtorno de Personalidade Borderline e comorbidades, onde a desregulação emocional é central na resistência.
- Psicoterapia Interpessoal (TIP): Útil quando problemas nos relacionamentos contribuem para a manutenção do quadro.
- Terapia Familiar Sistêmica: Indicada quando dinâmicas familiares disfuncionais estão envolvidas, comum em transtornos psicóticos e na adolescência.
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Intervenções Psicossociais e Reabilitação:
- Treinamento em Habilidades Sociais: Para pacientes com esquizofrenia com prejuízos sociais persistentes.
- Psicoeducação Familiar: Ensina à família sobre a doença, tratamento e como lidar com crises, reduzindo o estresse ambiental.
- Apoio de Pares e Grupos de Autoajuda: Reduzem o isolamento e o estigma.
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Procedimentos Biológicos:
- Eletroconvulsoterapia (ECT): Tratamento mais eficaz para depressão grave resistente, catatonia e alguns casos de psicose aguda resistente. Disponível no SUS, mas com acesso desigual.
- Estimulação Magnética Transcraniana (EMT): Indicada para depressão resistente, com menor disponibilidade no setor público.
- Estimulação do Nervo Vago (ENV): Opção para depressão resistente crônica, de acesso ainda mais restrito.
Manejo clínico prático
A tomada de decisão no dia a dia segue um raciocínio estruturado:
- Confirmar a Resistência: Reavaliar diagnóstico, adesão, dose e duração.
- Definir o Grau de Resposta: Resposta parcial (redução de 25-50% nos sintomas) favorece o "acrescentar". Falha completa ou intolerância favorece o "substituir".
- Escolher a Estratégia de Acrescentar: Baseada em evidência para o transtorno, perfil de efeitos colaterais, comorbidades e preferência do paciente.
- Implementar com Cautela: Introduzir o segundo agente em dose baixa e titular lentamente ("start low, go slow"). Monitorar estreitamente interações e efeitos adversos emergentes.
- Monitorar a Resposta: Usar escalas para objetivar a mudança. Definir um prazo razoável (ex.: 6-8 semanas) para avaliar a eficácia da combinação.
- Manejar a Resistência à Combinação: Se a combinação falhar, considerar uma nova reavaliação diagnóstica, introdução de psicoterapia especializada ou encaminhamento para procedimentos como ECT.
Critérios de Remissão: Vão além da simples redução de sintomas em escalas. Incluem retorno ao funcionamento pré-mórbido (ou próximo), melhora na qualidade de vida e resiliência frente a estressores.
No Contexto do SUS: O manejo deve considerar a disponibilidade de medicamentos no RENAME, a capacidade de monitoramento laboratorial (ex.: lítio, clozapina) na rede básica, e o papel central do CAPS como ordenador do cuidado, podendo oferecer acompanhamento multiprofissional (médico, psicólogo, terapeuta ocupacional, assistente social) que é crucial para o sucesso em casos complexos.
Perspectiva do paciente e comunicação clínica
Para o paciente, a resistência ao tratamento é uma experiência frequentemente desmoralizante, marcada por frustração ("já tentei de tudo"), desesperança ("nada funciona para mim") e medo de nunca melhorar. O vínculo com o primeiro medicamento pode ser forte, funcionando como um "objeto transicional" entre o paciente e o terapeuta, conforme descrito no Compêndio. A simples sugestão de descontinuá-lo pode gerar ansiedade.
Psicoeducação Estratégica:
- Explicar a Resposta Parcial: Enquadrar como um sinal de que parte do caminho biológico está sendo modulado, mas que são necessários "mais recursos" (outro medicamento, terapia) para atingir o alvo completo. Use a analogia de tratar uma infecção com dois antibióticos de mecanismos diferentes.
- Gerenciar Expectativas: Evitar descrever o novo fármaco como "extremamente forte ou eficaz", pois, "se ele tiver o efeito desejado, o paciente pode acreditar que esse foi o único motivo pelo qual melhorou; se o fármaco não funcionar, ele pode presumir que sua condição não tem cura". Apresente a combinação como um esforço conjunto.
- Enfatizar a Abordagem Integrada: Deixar claro que medicamento e psicoterapia são "complementares, ou adjuntos, em que nenhum deles age isoladamente e ambos são necessários para que ocorra a melhora ou a cura".
- Discutir Adesão Abertamente: Criar um ambiente seguro para o paciente relatar dificuldades com a medicação (efeitos colaterais, custo, esquecimento). Simplificar regimes (uso de comprimidos de liberação prolongada, quando possível) e discutir estratégias práticas (uso de alarmes, caixinhas de remédios).
O impacto funcional é profundo, afetando trabalho, estudos e relacionamentos. A comunicação deve ser colaborativa, envolvendo o paciente nas decisões e validando seu sofrimento, enquanto se mantém a esperança realista baseada em opções terapêuticas escalonadas.
Perguntas frequentes
1. Se o primeiro remédio não funcionou bem, não é melhor trocá-lo logo?
Nem sempre. Se houve alguma melhora, mesmo que pequena, isso indica que o medicamento está atuando em algum mecanismo relevante da doença. Substituí-lo significa perder esse ganho e recomeçar do zero, com o risco do novo agente não funcionar. Acrescentar um segundo tratamento permite construir sobre a resposta parcial existente, o que costuma ser mais rápido e menos desmoralizante.
2. Tomar dois ou mais remédios não é perigoso ou "muito forte" para o organismo?
Toda medicação tem riscos, e a combinação aumenta a complexidade. No entanto, quando indicada e monitorada por um profissional, a estratégia de acréscimo é segura e baseada em evidências. O psiquiatra irá escolher combinações com perfis de efeitos colaterais que não se sobreponham e fará monitoramento clínico e laboratorial regular para garantir a segurança. Os benefícios de alcançar a remissão geralmente superam os riscos de uma combinação bem conduzida.
3. Como saber se foi o segundo remédio ou a combinação que funcionou?
Na prática clínica, essa distinção nem sempre é possível ou necessária. O objetivo é a melhora do paciente com o regime como um todo. Se a combinação for eficaz e bem tolerada, mantê-la é a conduta usual. Em alguns casos, após um longo período de estabilidade, pode-se tentar uma redução muito lenta e cuidadosa do primeiro agente para avaliar se ele ainda é necessário, mas isso sempre com supervisão médica.
4. A combinação de medicamentos é para sempre?
Não necessariamente. Para algumas condições, como a esquizofrenia estável com clozapina + outro antipsicótico, o tratamento combinado pode ser de longa duração. Para outras, como um episódio depressivo resistente, após 1-2 anos de remissão sustentada, pode-se discutir a simplificação do esquema, tentando retirar o agente de potencialização. A decisão depende do histórico de recaídas e da gravidade do quadro.
5. Meu plano de saúde/SUS cobre medicamentos para resistência ao tratamento?
O SUS, através do RENAME, oferece várias opções fundamentais, como lítio, valproato, clozapina e alguns antipsicóticos atípicos. Medicamentos mais novos podem ter acesso restrito aos CAPS ou via programas estaduais/municipais. Planos de saúde seguem a lista da ANS, que inclui muitos, mas não todos, os fármacos usados para potencialização. Em muitos casos, é necessário um laudo médico detalhado para solicitar a cobertura de medicamentos de uso restrito.
6. Por que meu psiquiatra quer que eu faça psicoterapia se já estou tomando remédio?
Porque transtornos psiquiátricos complexos ou resistentes raramente são resolvidos apenas com correção bioquímica. A psicoterapia trabalha aspectos psicológicos, comportamentais e sociais que perpetuam a doença. Ela ensina habilidades para lidar com sintomas, modificar padrões de pensamento negativos e melhorar relacionamentos. A combinação de ambas as abordagens tem eficácia comprovadamente superior a qualquer uma isoladamente.
Referências
- Sadock, B.J.; Sadock, V.A.; Ruiz, P. Compêndio de Psiquiatria: Ciência do Comportamento e Psiquiatria Clínica. 11ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
- American Psychiatric Association. Practice Guideline for the Treatment of Patients with Major Depressive Disorder. 3rd ed. Arlington, VA: APA, 2010.
- American Psychiatric Association. The American Psychiatric Association Practice Guideline for the Treatment of Patients With Schizophrenia. 3rd ed. Arlington, VA: APA, 2021.
- Associação Brasileira de Psiquiatria (ABP). Diretrizes para o tratamento da depressão resistente. 2020 (ou diretriz mais atual disponível).
- Ministério da Saúde do Brasil. Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME). 2022.
- American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, Text Revision (DSM-5-TR). Washington, DC: APA, 2022.
- Organização Mundial da Saúde (OMS). Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – 11ª edição (CID-11). Genebra: OMS, 2022.
Conteúdo de referência clínica. Não substitui avaliação profissional individualizada.
