Definição e conceito
Delirium, ou estado confusional agudo, é uma síndrome neuropsiquiátrica caracterizada por uma perturbação aguda e flutuante da atenção, consciência e cognição, resultante de uma disfunção cerebral difusa. O delirium por distúrbios do ciclo da ureia (DCU) é um subtipo etiológico específico, no qual a causa primária é um erro inato do metabolismo (EIM) que compromete a conversão de amônia em ureia no fígado. Este quadro se enquadra na categoria mais ampla de encefalopatias metabólicas, conforme descrito por Cheniaux, onde distúrbios metabólicos como a uremia são citados como causas clássicas de perturbação difusa do metabolismo cerebral.
Na semiologia psiquiátrica, o delirium é um transtorno orgânico que se distingue de outras psicopatologias, como a esquizofrenia ou os transtornos do humor, pela presença de um rebaixamento do nível de consciência, que flutua ao longo do dia e tipicamente piora à noite (sundowning). Todos os outros sintomas psicopatológicos são decorrentes desta alteração fundamental da consciência. O termo "delirium" é preferível a "confusão mental", por ser mais preciso e técnico, embora este último seja de uso comum. Em inglês, os termos delirium e acute confusional state são equivalentes.
Os DCU são doenças genéticas raras, com uma incidência global estimada em 1:35.000 nascidos vivos, embora varie conforme a população e o tipo específico de deficiência enzimática. O quadro de delirium é uma manifestação de crise hiperamonêmica aguda, uma emergência metabólica com risco de vida. Embora classicamente uma condição pediátrica, formas de início tardio (late-onset) em adolescentes e adultos jovens têm sido cada vez mais reconhecidas, muitas vezes desencadeadas por fatores estressantes como infecções, cirurgias ou dieta rica em proteínas, alinhando-se ao conceito de que o delirium frequentemente resulta da soma de múltiplos fatores precipitantes, como descrito por Dalgalarrondo.
Apresentação clínica
A apresentação clínica do delirium por DCU é bifásica: primeiro, os sinais inespecíficos da hiperamonemia; depois, o quadro neuropsiquiátrico franco de delirium. É crucial reconhecer que, conforme os princípios de investigação etiológica, a identificação de um fator (ex.: infecção urinária) não deve interromper a busca, pois a infecção pode ser apenas o desencadeante de uma crise em um paciente com um DCU não diagnosticado.
Domínio Cognitivo e da Consciência:
- Atenção: Déficit grave e flutuante na capacidade de focar, sustentar ou deslocar a atenção. O paciente parece distraído, não consegue seguir comandos simples ou manter uma linha de pensamento.
- Consciência: Nível de consciência rebaixado, variando da obnubilação ao estupor. A flutuação, com piora vespertina e noturna, é uma marca registrada.
- Orientação: Desorientação temporoespacial é quase universal. O paciente pode não saber o dia, local ou sua própria identidade em fases mais avançadas.
- Memória: Prejuízo significativo na memória de fixação (amnésia anterógrada), com dificuldade de reter novas informações. A memória de evocação também pode estar comprometida.
- Pensamento: Pensamento desorganizado, ilógico e confuso. Pode haver lentificação ou aceleração do curso do pensamento. Ideias deliroides (não sistematizadas) são comuns.
Domínio da Sensopercepção:
- Alucinações: Predominantemente visuais, menos frequentemente auditivas ou táteis. São tipicamente simples (luzes, cores) ou complexas (ver animais, pessoas). O paciente pode tentar interagir com elas.
Domínio Afetivo e Comportamental:
- Labilidade afetiva: Oscilações rápidas e imprevisíveis do humor, como passagem súbita da apatia para a agitação ou do choro à euforia.
- Alterações psicomotoras: Podem ser do tipo hiperativo (agitação, inquietação, vocalizações), hipoativo (letargia, lentidão extrema) ou misto. A forma hipoativa é frequentemente subdiagnosticada.
- Comportamento: Pode haver inversão do ciclo sono-vigília, desinibição, agressividade ou retraimento social.
Domínio Somático e Neurológico:
- Sinais precoces de crise: Anorexia, vômitos, letargia, irritabilidade, cefaleia.
- Sinais neurológicos: Ataxia, disartria, hipotonia ou hipertonia, posturas anormais, convulsões (especialmente em crianças). Em estágios avançados, pode evoluir para edema cerebral, coma e morte.
- Sinais do desencadeante: Febre (se infecção), desidratação.
Exemplo Clínico Conciso:
- Criança (Primeira Apresentação): Lactente de 8 meses, previamente saudável, que, após introdução de fórmulas lácteas, apresenta recusa alimentar, vômitos e letargia progressiva. Em 24h, evolui com irritabilidade, choro inconsolável, alternância de sonolência e agitação, e movimentos oculares anormais. Ao exame, hipotônico, com olhar pouco responsivo e incapaz de fixar o olhar nos pais.
- Adolescente (Forma de Início Tardio): Jovem de 16 anos, com histórico de "enxaqueca" e aversão a proteínas, internado para apendicectomia. No 2º pós-operatório, sob analgesia, torna-se desorientado, agitado à noite, referindo "ver insetos no teto". A equipe atribui à medicação, mas o quadro persiste e evolui com sonolência e disartria. A investigação revela amônia sérica extremamente elevada.
Neurobiologia e fisiopatologia
A fisiopatologia central do delirium por DCU é a encefalopatia hiperamonêmica tóxica. A disfunção cerebral não é focal, mas difusa, decorrente de uma perturbação global do metabolismo neuronal e da neurotransmissão.
-
Déficit Metabólico Primário: Os DCU envolvem deficiências em enzimas do ciclo da ureia (CPS1, OTC, ASS1, ASL, ARG1) ou de seus transportadores. A incapacidade de converter amônia (NH3/NH4+) em ureia leva ao acúmulo deste composto altamente tóxico no sangue (hiperamonemia) e, consequentemente, no cérebro.
-
Mecanismos de Neurotoxicidade da Amônia:
- Desbalanço de Neurotransmissores: A amônia interfere no metabolismo cerebral de forma complexa. Promove a liberação de glutamato (excitotóxico) e inibe sua recaptação, enquanto estimula a síntese de glutamina nos astrócitos. O acúmulo intracelular de glutamina causa edema osmótico e disfunção astrocitária. Há também depleção de aspartato e alterações nos sistemas gabaérgico e serotoninérgico. Este cenário se alinha ao modelo neuroquímico do delirium proposto por Dalgalarrondo, que postula uma hipoatividade colinérgica associada a uma hiperatividade dopaminérgica. A amônia parece exacerbar este desbalanço.
- Disfunção Mitocondrial e Estresse Oxidativo: A amônia inibe enzimas-chave do ciclo de Krebs e da cadeia transportadora de elétrons, levando à falha na produção de energia (ATP) e ao aumento de radicais livres.
- Edema Cerebral Astrocitário (Tipo II): O acúmulo de glutamina nos astrócitos, via enzima glutamina sintetase, guma um gradiente osmótico que causa inchaço celular, contribuindo para o edema cerebral e a hipertensão intracraniana.
- Resposta Aberrante ao Estresse: Como mencionado nas fontes, o delirium envolve uma hiperatividade do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. A crise metabólica de um DCU é um estresse fisiológico extremo que certamente ativa este eixo, potencializando a desregulação neuroquímica.
-
Potencial de Reversibilidade e Sequelas: A disfunção cerebral no delirium é potencialmente reversível se a causa for tratada a tempo. No caso do DCU, a rápida redução da amônia pode reverter o quadro agudo. No entanto, episódios repetidos ou muito prolongados de hiperamonemia podem causar lesão neuronal permanente, levando a sequelas cognitivas, déficts motores ou epilepsia. Isto corrobora a observação de Dalgalarrondo sobre a possibilidade de sequelas cognitivas após o delirium.
Avaliação clínica e diagnóstico diferencial
Achados ao Exame do Estado Mental:
A avaliação deve ser seriada, dada a flutuação dos sintomas.
- Aparência e Comportamento: Descuido, agitação ou hipoatividade, inversão do ciclo sono-vigília.
- Fala e Linguagem: Pode ser desorganizada, incoerente, perseverativa, ou lenta e escassa. Disartria é um sinal neurológico importante.
- Humor e Afeto: Lábil, incongruente com o conteúdo do pensamento.
- Conteúdo do Pensamento: Ideias deliroides não sistemáticas (ex.: medo de ser envenenado pela medicação, crença de estar em outro lugar).
- Sensopercepção: Alucinações visuais são comuns. O paciente pode estar assustado com elas.
- Cognição:
- Atenção: Testar com sequência de dias da semana ao contrário ou subtrações seriadas de 7. Desempenho inconsistente.
- Orientação: Avaliar para tempo, lugar e pessoa. Frequentemente comprometida.
- Memória: Testar memória imediata (repetir 3 objetos) e de curto prazo (recordar os objetos após 5 minutos com distração). Grave comprometimento da fixação.
- Funções Executivas: Incapacidade de seguir comandos sequenciais.
Instrumentos e Escalas de Avaliação Padronizadas:
- Confusion Assessment Method (CAM): Padrão-ouro para triagem rápida. Avalia início agudo, flutuação, desatenção, pensamento desorganizado e nível de consciência alterado.
- Delirium Rating Scale-Revised-98 (DRS-R-98): Mais detalhada, útil para quantificar a severidade e monitorar a evolução.
- Escala de Coma de Glasgow (ECG): Fundamental para monitorar o nível de consciência, especialmente na progressão para o estupor/coma.
- Avaliação Laboratorial Crítica: Amonemia (nível sanguíneo de amônia) é o exame crucial. Deve ser colhido em gelo e processado imediatamente. Gasometria, eletrólitos, glicemia, função hepática e renal, hemograma, PCR, dosagem de lactato e piruvato também são essenciais. Aminoácidos plasmáticos e urinários, e ácido orótico urinário são diagnósticos para os DCU.
Diagnóstico Diferencial Estruturado:
| Condição | Pontos de Similaridade | Pontos de Diferenciação |
|---|---|---|
| Delirium por Outras Causas (infecção, drogas) | Atenção flutuante, alucinações, desorientação. | A amônia está normal. História e exames identificam outra etiologia (ex.: ITU, uso de anticolinérgicos). |
| Transtorno Psicótico Agudo | Alucinações, delírios, agitação. | Nível de consciência preservado (lucidez). Atenção e memória básicas intactas. Início mais relacionado a estresse psicológico. Amônia normal. |
| Estado de Mal Epiléptico Não-Convulsivo | Estado confusional flutuante, alterações comportamentais. | EEG é diagnóstico, mostrando atividade epileptiforme contínua. Amônia normal. |
| Encefalite Viral/Bacteriana | Alteração do estado mental, febre, possíveis convulsões. | Líquor mostra pleocitose. Imagem cerebral (RM) pode mostrar alterações inflamatórias. Amônia pode estar normal ou levemente elevada. |
| Intoxicação/Abstinência de Substâncias | Agitação, alucinações, desorientação. | História de uso. Triagem toxicológica positiva. Padrão clínico típico (ex.: alucinações táteis na abstinência alcoólica). |
| Encefalopatia Hepática | Confusão, flapping tremor, hiperamonemia. | História de doença hepática crônica (cirrose). Exames mostram insuficiência hepática (bilirrubina ↑, INR ↑, albumina ↓). |
Armadilhas Diagnósticas Comuns:
- Atribuir ao Desencadeante e Parar a Investigação: Diagnosticar apenas "delirium por infecção" em um paciente com DCU que descompensou por uma ITU, sem dosar a amônia.
- Confundir com Psiquiatria Pura: O quadro hiperativo com alucinações pode ser erroneamente diagnosticado como um surto psicótico, especialmente em adolescentes ou adultos com DCU não diagnosticado.
- Subestimar a Forma Hipoativa: O paciente quieto e sonolento pode ser visto como "deprimido" ou simplesmente "cansado", atrasando o diagnóstico da crise metabólica.
- Não Colher Amônia de Forma Adequada: A amônia é um exame labil. Colheita sem gelo ou demora no processamento pode gerar resultados falsamente elevados ou não confiáveis.
Condições associadas
O delirium por DCU é, por definição, associado a Erros Inatos do Metabolismo da classe das Intoxicações. Está diretamente ligado a uma condição médica primária específica.
- Deficiência de Ornitina Transcarbamilase (OTC): A mais comum dos DCU, ligada ao X. Homens são mais gravemente afetados; mulheres portadoras podem ter formas mais leves ou de início tardio.
- Deficiência de Carbamoil-Fosfato Sintetase I (CPS1): Forma grave, de início neonatal.
- Citrulinemia (Deficiência de Argininosuccinato Sintetase): Pode ter formas neonatais e tardias.
- Deficiência de Argininosuccinato Liase (ASL): Pode cursar com hepatomegalia e cabelos quebradiços.
- Deficiência de Arginase (ARG1): Apresentação mais insidiosa, com espasticidade progressiva e deterioração intelectual, mas também pode ter crises hiperamonêmicas agudas.
Correlações nos Manuais Diagnósticos:
- DSM-5-TR: O diagnóstico principal seria Delirium Due to Another Medical Condition (código baseado na etiologia). O DCU seria a condição médica especificada. É crucial especificar se é agudo ou persistente.
- CID-11: O código principal seria 6D70.0 Delirium due to diseases of the nervous system ou 6D70.1 Delirium due to diseases classified elsewhere. O DCU teria seu próprio código no capítulo de Doenças Metabólicas (provavelmente 5C50.0Z). O sistema permite a codificação múltipla.
Implicações terapêuticas
O tratamento é uma emergência médica e metabólica, com dois pilares: tratar o delirium sintomaticamente e tratar a causa hiperamonêmica de forma agressiva.
1. Abordagem da Causa (Hiperamonemia Aguda):
- Interromper a Fonte de Nitrogênio: Suspender proteínas da dieta por 24-48h (em crianças, manter glicose intravenosa para evitar catabolismo).
- Facilitar a Excreção de Amônia:
- Medicamentos "Sequesterantes" de Nitrogênio: Benzoato de sódio e Fenilbutirato de sódio/glicerol (ou Fenilbutirato de glicerol). Conjugam-se com aminoácidos, formando compostos excretáveis pela urina, desviando nitrogênio do ciclo da ureia.
- Arginina ou Citrulina: Fornecem intermediários do ciclo da ureia para maximizar sua função residual (exceto na deficiência de arginase, onde é contraindicada).
- Diálise de Emergência: Indicada em hiperamonemia grave (>500-600 µmol/L) ou refratária ao tratamento clínico, para remoção rápida da amônia. Hemodiálise é a mais eficaz.
2. Abordagem do Delirium (Sintomática e de Suporte):
- Suporte Ambiental e Não-Farmacológico: Medida de primeira linha. Orientação frequente, presença de familiar, ambiente calmo e iluminado durante o dia, evitar restrições físicas quando possível, estimular a normalização do ciclo sono-vigília. Estas medidas são fundamentais para todos os tipos de delirium.
- Farmacoterapia: Usada para controle de agitação severa, psicose ou insônia que coloque o paciente em risco.
- Antipsicóticos Atípicos em Baixa Dose: Risperidona ou Quetiapina são opções. A quetiapina pode ser preferível por seu efeito sedativo. Monitorar efeitos extrapiramidais e intervalo QT.
- Antipsicóticos Típicos: Haloperidol em dose baixa (ex.: 0,5-1 mg) pode ser usado, mas com cautela devido a maior risco de efeitos colaterais.
- Evitar Benzodiazepínicos: Podem piorar a confusão e a desinibição, exceto se o delirium for por abstinência de álcool/sedativos. No DCU, geralmente são contraindicados.
Impacto Prognóstico: O prognóstico do episódio de delirium depende da rapidez do diagnóstico e do tratamento da hiperamonemia. O controle metabólico precoce pode levar à resolução completa do quadro confusional em dias a semanas. No entanto, cada episódio de crise hiperamonêmica representa risco de lesão neurológica permanente. O prognóstico de longo prazo depende do tipo de DCU, da adesão à dieta hipoproteica e à terapia medicamentosa de manutenção, e da prevenção de crises futuras.
Perspectiva do paciente e comunicação clínica
Vivência do Paciente: A experiência é frequentemente aterradora e fragmentada. O paciente pode ter:
- "Um sonho ruim do qual não acorda": Sensação de realidade distorcida e onírica.
- Medo e paranoia: Devido a interpretações errôneas do ambiente (ex.: acreditar que os cuidadores são sequestradores).
- Alucinações vívidas e assustadoras: Que são percebidas como reais.
- Frustração e raiva: Por não conseguir pensar com clareza, comunicar-se ou controlar o próprio comportamento.
- Amnésia lacunar: Após a resolução, o paciente pode ter pouca ou nenhuma memória do período de delirium, o que pode ser assustador por si só.
Comunicação com a Família:
- Explicar a Doença: Usar linguagem clara: "Seu filho tem uma condição genética em que o corpo não consegue processar as proteínas direito. Isso faz com que uma substância tóxica, a amônia, se acumule no sangue e ‘intoxique’ o cérebro, causando essa confusão."
- Validar a Experiência: "As coisas que ele está vendo e dizendo parecem muito reais para ele. Não é uma ‘loucura’, é o cérebro dele sendo afetado pela toxina."
- Instruir sobre o Papel deles: "Sua presença é o melhor remédio. Fale com calma, diga quem você é e onde ele está. Traga objetos familiares. Não discuta com as alucinações; redirecione a atenção."
- Esclarecer sobre o Tratamento: Explicar a dieta especial, a importância dos medicamentos "sequestradores" e os sinais de alerta para novas crises (sonolência, vômitos, mudança de comportamento).
Impacto Funcional:
- Fase Aguda: Dependência total para todas as atividades de vida diária (AVDs). Hospitalização prolongada.
- Longo Prazo: Pacientes com DCU exigem gestão crônica complexa.
- Educação/Vocação: Podem necessitar de adaptações escolares ou laborais devido a dietas restritivas, necessidade de medicação em horários específicos e possível comprometimento cognitivo residual.
- Relacionamentos: A dieta e o risco de crises limitam a socialização espontânea (ex.: comer fora). A família vive em constante "estado de alerta".
- Qualidade de Vida: Pode ser boa com manejo adequado, mas a carga do tratamento crônico e o medo de crises são estressores significativos para o paciente e a família.
Perguntas frequentes
1. Isso é uma doença psiquiátrica ou neurológica?
É, antes de tudo, uma doença metabólica/genética que se manifesta com sintomas neuropsiquiátricos agudos (delirium). O acompanhamento é multidisciplinar, envolvendo metabolista/geneticista, neurologista, psiquiatra, nutricionista e psicólogo.
2. O delirium por DCU deixa sequelas mentais?
Pode deixar. Episódios únicos e tratados rapidamente podem se resolver sem sequelas. No entanto, crises graves, prolongadas ou repetidas podem causar dano neuronal permanente, resultando em dificuldades de aprendizagem, déficts de memória, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) ou até deficiência intelectual.
3. É seguro usar antipsicóticos nesses pacientes?
Sim, com cautela. São necessários para controlar agitação extrema que coloca o paciente em risco. No entanto, alguns antipsicóticos podem piorar alterações metabólicas (ex.: ganho de peso, resistência à insulina) que já são uma preocupação em pacientes com DCU. A escolha e a dose devem ser feitas por um psiquiatra em conjunto com a equipe metabólica.
4. Meu filho teve um episódio e foi diagnosticado. Isso pode acontecer de novo?
Sim. Pacientes com DCU têm risco vitalício de crises hiperamonêmicas, especialmente diante de estressores como infecções, cirurgias, jejum prolongado ou excesso de proteína na dieta. O plano de manejo de crise (dieta de emergência, quando ir ao hospital) deve estar sempre claro para a família.
5. Existe tratamento curativo?
O tratamento definitivo é o transplante hepático. O fígado novo possui o ciclo da ureia funcional, "curando" o defeito metabólico. É considerado para formas graves que não respondem bem ao tratamento clínico. A terapia gênica é uma esperança futura, mas ainda não é realidade clínica.
6. Como diferenciar uma crise de um simples mau humor ou cansaço em uma criança/adolescente com DCU?
Qualquer mudança abrupta no comportamento ou nível de energia em um paciente com DCU conhecido deve ser considerada uma crise hiperamonêmica até prova contrária. Sonolência incomum, irritabilidade extrema, recusa alimentar, vômitos ou fala arrastada são sinais de alerta para dosar a amônia e contatar a equipe médica.
7. Adultos podem ter o primeiro episódio de DCU?
Sim. Formas parciais de deficiência enzimática (especialmente da OTC em mulheres portadoras) podem se manifestar apenas na adolescência ou idade adulta, frequentemente desencadeadas por parto, uso de corticoides, dieta rica em proteínas ou cirurgias.
8. No SUS, quais são os recursos para esses pacientes?
O diagnóstico e o tratamento de emergência são realizados em hospitais de referência. O acompanhamento deve ser feito em Centros de Referência em Erros Inatos do Metabolismo (geralmente vinculados a universidades). A dieta especial (fórmulas de aminoácidos essenciais, alimentos hipoproteicos) e os medicamentos de alto custo (fenilbutirato, benzoato) são fornecidos pelo SUS através de programas de dispensação de medicamentos excepcionais. O apoio psicológico pode ser buscado nos CAPS Infantojuvenil (CAPSi) ou CAPS Adulto.
Referências
- Dalgalarrondo, P. Psicopatologia e Semiologia dos Transtornos Mentais. 3ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2018.
- Cheniaux, E. Manual de Psicopatologia. 6ª ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2021.
- American Psychiatric Association. Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais – DSM-5-TR. 5ª ed. revisada. Porto Alegre: Artmed, 2022.
- Organização Mundial da Saúde (OMS). Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados à Saúde – CID-11. 2022.
- Saudubray, J.M.; Baumgartner, M.R.; Walter, J. (Eds.). Inborn Metabolic Diseases: Diagnosis and Treatment. 7th ed. Berlin: Springer, 2022.
- Haber, L.T.; Sadock, B.J.; Sadock, V.A. Compêndio de Psiquiatria: Ciência do Comportamento e Psiquiatria Clínica. 11ª ed. Porto Alegre: Artmed, 2017.
Conteúdo de referência clínica. Não substitui avaliação profissional individualizada.
